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形式驱动在癌症扩散中起作用

达拉斯 - 2019年5月6日 - 一项新的研究发现,负责细胞爬行运动的蛋白质也可以驱动癌细胞在压力下生长的能力。

蛋白质是肌动蛋白,它也是整个身体肌肉收缩装置的关键组成部分。细胞运动和信号传导之间的联系是通过细胞的肌动蛋白细胞骨架 - 肌动蛋白链动态组装和分解,以帮助癌细胞和非癌细胞的运动。

虽然已知肌动蛋白细胞骨架参与癌细胞的扩散或转移,但细胞迁移机制可以驱动癌细胞生长的事实从未被描述过,Lyda的UT西南教授Gaudenz Danuser博士说。希尔生物信息学系和生物信息学与细胞生物学教授。Danuser博士是今天发表在“发育细胞”上的研究的相应作者,该研究确定了肌动蛋白在细胞信号传导中的新作用。

该研究表明,形式驱动在一种机制中发挥作用,该机制在非癌细胞和无应激癌细胞中均表现出一种作用,但在癌症细胞中的作用不同,这些细胞遇到诸如化学疗法等压力因素或需要适应新的环境,例如在从皮肤到肺组织。当遇到这种应激时,肌动蛋白机制影响信号传导以促进药物抗性或侵袭性转移性生长。

在该论文中,研究人员指出,耐药性和转移性是“决定癌症患者预后的两个最关键因素”。

在他们的研究中,研究人员采集了人类皮肤癌(黑色素瘤)细胞,其中包含与化疗耐药肿瘤相关的Rac1基因突变,并使用CRISPR / Cas9基因编辑来剪切单碱基对突变并将其恢复正常基因。科学家发现,在培养皿中,具有突变的细胞在接受化疗时会持续生长,而具有正常Rac1的细胞则不能 - 尽管这两种细胞仍然存在癌变。当注射到小鼠中时,携带突变的细胞比携带正常基因的细胞产生大得多的转移性结节。有趣的是,有或没有突变的癌细胞以相同的速率生长,只要它们不接触化疗或保留在原发性肿瘤中。因此,

2012年,耶鲁大学和MD安德森癌症中心的实验室独立分离出黑色素瘤中的Rac1突变。大约10%的黑色素瘤患者携带突变。

“2014年,MD安德森研究小组表明,这种突变是皮肤癌细胞化疗耐药性的罪魁祸首,”该研究的主要作者Ashwathi博士(Abbee)Mohan说,她最近获得了博士学位。来自癌症生物学研究生课程和UT西南大学的医学科学家培训计划。UTSW研究首次确定了突变能够促进耐药性和癌细胞生长的原因 - 而且它是结构性的。

通过结合基因编辑,分子细胞生物学,先进的活细胞成像和计算机视觉,他们表明,当具有Rac1突变的细胞受到应激时,肌动蛋白细胞骨架会产生扩大的片状突起 - 称为希腊的lamellipodia“薄片” “和”脚。“没有突变的非癌细胞或癌细胞延伸小得多的lamellipodia以启动迁移。“这些薄片 - lamellipodia - (在具有突变的应激癌细胞中)如此巨大,以至于它们隔离并关闭肿瘤抑制分子,否则它们将控制细胞生长,”Mohan博士说。

“它类似于捕获网状信号分子。这提高了通过阻断这些密集的肌动蛋白片组装来恢复化疗反应的可能性,”Mohan博士补充说。“它几乎就像一个超级大国,一些癌细胞使它们能够抵抗药物,并在扩散到身体的不同部位后更积极地生长。”

Danuser博士同意说:“我们的数据显示,除了控制细胞形状和促进细胞迁移的作用外,肌动蛋白细胞骨架还积极参与细胞信号传导的调节。这项研究为更好地了解细胞如何使用肌动蛋白打开了大门。细胞骨架用于在正常和癌症过程中结合形状和信号的控制。更具体地说,通过这种机制,Rac1信号的失调可能在癌症进展中起到比迄今为止所认识到的更大的作用。

Danuser实验室正在努力更好地了解癌细胞如何知道何时打开和关闭这种形式驱动的信号机制。

“很明显,通过这种机制,癌细胞能够瞬间打开和关闭生长通道,”Danuser博士说,他是Patrick E. Haggerty基础生物医学科学杰出主席。“如果我们能够弄清楚细胞如何进入这条通路,我们可以阻止我们发现的癌细胞用来抵抗药物治疗的关键逃逸途径。”

“这项研究重申了细胞形状有助于驱动信号传导的概念 - 通过简单扩散,细胞信号可以被沉默和隔离。癌症利用这种能力来驱动耐药性和转移,”他补充说。

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