一种称为T滤泡辅助细胞的免疫细胞

在免疫反应期间，许多免疫细胞成熟为具有增强功能的细胞，使其能够以特定方式对特定类型的病原体作出反应。这被称为“效应细胞分化”。

对于一种称为T滤泡辅助细胞的免疫细胞，了解效应细胞分化的机制可能是生产更好的疫苗的关键;帮助临床医生对抗困难的病毒，细菌或多细胞病原体;或了解如何抑制自身免疫性疾病。

在发表在“科学”杂志上的一篇论文中阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员和其他四个美国研究机构的研究人员已经详细介绍了一种机制，它为命运决定创造了两个主要的效应细胞亚群：T滤泡辅助细胞和非T滤泡辅助细胞，称为Tfh和非Tfh细胞。

两种类型的细胞均发育于在淋巴结中表达表面标志物CD4的幼稚T细胞。当激活信号宣布体内其他部位感染时，幼稚T细胞被诱导发育成Tfh细胞或三种非Tfh细胞之一--Th1，Th2或Th17细胞。

Tfh细胞和非Tfh细胞之间有什么区别?

Tfh细胞迁移到淋巴结的B细胞区，在那里它们与B细胞相互作用以产生生发中心;在那里，B细胞产生并释放特异性靶向病原体的高亲和力抗体。抗体产生是适应性免疫的一个臂，并且仅在几天之后，或者有时在数周的延迟之后开始。

另一方面，非Tfh细胞迁移到非淋巴组织中病原体的进入位点，在那里它们协调适应性免疫的另一组 - 先天免疫细胞的增强功能。

关于效应细胞分化的新见解

在效应细胞分化的早期事件期间，已知活化的CD4 + T细胞的子集开始产生细胞信号传导细胞因子白细胞介素-2或IL-2。但研究人员没有任何标记可以判断哪种活化细胞产生IL-2，也不知道哪种细胞会成为Tfh细胞，哪种细胞会变成非Tfh细胞。

当医学博士Casey Weaver，Wyatt和Susan Haskell UAB病理学卓越教授的实验室成员转基因IL-2报告基因时，情况发生了变化。这些小鼠具有与IL-2基因连接的绿色荧光蛋白的基因。一旦活化的T细胞开始产生IL-2，当暴露于蓝光时，细胞将发出绿光。这允许将产生IL-2和产生IL-2的细胞自动分选成两个不同的组。直到这些报告小鼠的发育，Tfh和非Tfh细胞可以在激活后仅两到三天区分。

使用记者老鼠，UAB博士后研究员Colleen Winstead博士和共同第一作者Daniel DiToro博士，MD-Ph.D。UAB医学科学家培训计划的学生能够区分IL-2生产者和非生产者，并在激活后数小时内对其进行分类。

对每组分选的细胞进行测试表明它们诱导了不同的基因组。产生IL-2的T细胞诱导已知在Tfh细胞发育和功能中重要的基因。相反，产生IL-2的T细胞诱导非Tfh效应细胞分化特征的基因。这表明IL-2生产者命中注定成为Tfh细胞，IL-2非生产者命中注定成为非Tfh效应细胞。即使在活化的T细胞的细胞分裂开始之前，该命运确定似乎在数小时内确定。

DiToro，Winstead及其在UAB病理学系的同事;埃默里大学;HudsonAlpha生物技术研究所，阿拉巴马州亨茨维尔;马萨诸塞州综合医院和哈佛医学院;和辛辛那提儿童医院使用Weaver实验室设计的第二只记者鼠来证明这种命运的确定。

第二报告基因也与IL-2基因连锁，在产生IL-2的T细胞上产生细胞表面标志物。当使用针对细胞表面标志物的抗体选择性地除去产生IL-2的细胞时，不产生Tfh细胞 - 仅留下非Tfh细胞。

由韦弗领导的研究人员还进行了一系列实验，以揭示控制CD4 + T细胞早期分叉为Tfh和非Tfh效应子的机制。

他们表明，Tfh细胞的百分比与用于激活幼稚CD4 + T细胞的抗原量相关，并且百分比也与抗原与幼稚T细胞的抗原受体结合的强度相关。IL-2的产生仅限于接受最强T细胞受体信号的细胞。

“因此，它取决于激活的强度和信号的强度，”DiToro说。“在了解了Tfh细胞的发展过程后，现在我们可以操纵这些B细胞所需的强大细胞来驱动高亲和力抗体的产生。”

该研究小组还发现，细胞产生的IL-2通过上调IL-2受体的高亲和力成分而成为Tfh细胞，从而对非IL-2产生细胞起作用。转，诱导基因分化成非Tfh效应细胞。因此，IL-2以旁分泌的方式起作用，这意味着它以类似激素的方式作用于分泌它的细胞附近的其他细胞。IL-2生产者正在影响附近的IL-2非生产者。

在产生IL-2的细胞中上调的基因之一是Bcl6，其对Tfh细胞发育很重要。三种T辅助细胞的发育，统称为非Tfh细胞，与Tfh细胞发育同时发生，因此研究人员也研究了这些命运的确定。辅助细胞在适应性免疫中很重要，有助于抑制或调节免疫反应。这三种类型对三种不同的病原体有反应 - 细胞内单细胞，病毒或细菌病原体为Th1;多细胞生物，如Th2的蠕虫;Th17和细胞外的单细胞病原体如大肠杆菌。

研究人员在旨在驱动Th1，Th2或Th17发育的条件下刺激幼稚CD4 + T细胞。他们发现IL-2的产生和Bcl6在这些非Tfh条件下相互反映。然后，他们使用多种体内炎症模型来确认产生IL-2的细胞发育成Tfh，而不管炎症情况如何。

这使得研究人员对另一种称为记忆细胞的T效应细胞子集进行了预测。记忆T细胞是以前对感染做出反应的长寿细胞;它们可以在随后的感染后快速繁殖，产生更快更强的免疫反应。研究人员预测，IL-2非生产者是效应记忆T细胞的命运，而IL-2生产者则是中枢记忆T细胞的命运。中枢记忆T细胞主要存在于淋巴结中;效应记忆T细胞缺乏淋巴结的能力，它们留在外周血和组织中。

研究人员在结论中写道，“IL-2作为早期标记物用于治疗这些不同的效应物程序的细胞的用途已经确立。”“我们建议这应该为调节治疗末端效应T细胞反应平衡的策略奠定基础。”

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