多发性骨髓瘤免疫治疗的新策略

近几十年来，基于单克隆抗体的癌症治疗已被确立为实体瘤和血癌最成功的治疗策略之一。顾名思义，单克隆抗体(mAb)是由来自单个亲本细胞的克隆细胞制备的抗体，因此共享相同的氨基酸序列。

基于mAb的治疗中出现的主要技术之一是CAR-T，其中CAR代表“嵌合抗原受体”，T代表T细胞，T细胞是一种在免疫防御中起关键作用的白细胞。通过将识别肿瘤抗原的抗体基因与存在于T细胞表面的受体基因组合在一起来产生CAR;将这种新基因插入T细胞中，它将精确地靶向肿瘤。

从理论上讲，新的抗原 - 能够诱导免疫反应产生抗体的分子 - 来自细胞表面蛋白的癌症特异性突变，是优秀的靶标。然而，靶向此类抗原的mAb疗法是不切实际的，因为这些蛋白质在个体肿瘤内和之间具有巨大的多样性，这使得难以鉴定新的癌症特异性靶抗原。

然而，这些挑战促使以大阪大学为中心的研究人员开箱即用。在先前的分析中可能遗漏了在合成期间或之后通过蛋白质修饰形成的癌症特异性抗原，例如糖基化(糖部分与蛋白质的附着)或构象变化。研究小组认为，新抗原表位是免疫细胞识别的抗原的一部分，可以通过彻底搜索癌症特异性单克隆抗体并鉴定他们识别的抗原来发现。

“我们应用这一策略来确定多发性骨髓瘤(MM)的新型治疗靶点，这是一种在称为浆细胞的白细胞中形成的癌症，”该研究的第一作者Naoki Hosen解释说，该研究最近发表于Nature医学。“尽管MM治疗取得了进展，但复发仍然很常见。因此，一直需要新的治疗方法，包括基于mAb的疗法。“

该团队筛选了超过10,000个抗MM mAb克隆，并将MMG49鉴定为MM特异性mAb，特异性识别整合素β7的子集，整合素β7是促进细胞 - 细胞外基质粘附的细胞表面受体。MMG49对MM细胞起反应，但MM患者样品中没有其他骨髓细胞类型。这促使研究人员设计了一种CAR，其中包含了一种来自MMG49的片段。发现得到的MMG49 CAR T具有抗MM效应而不损害正常血细胞。

“我们的结果还表明整合素β7的活性构象异构体可以作为针对MM的免疫治疗靶点，即使蛋白质本身的表达不是特异于MM，”研究合着者Yukiko Matsunaga说。“因此，即使蛋白质本身的表达不是癌症特异性的，许多细胞表面蛋白质中还有其他癌症免疫治疗靶点尚未被鉴定出来，这是非常合理的。”

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