古代表观遗传变化使癌症相关基因沉默

Garvan医学研究所领导的一项新研究表明，表观遗传变化是DNA控制的一种形式，它使人类发育晚期与癌症相关的某些基因失活，已经保存了4亿多年。

研究人员发现，人类某些癌症中的基因也存在于斑马鱼中 - 但在受精后的几个小时内就会“沉默”。该研究揭示了我们的表观遗传学如何通过大的进化距离调节基因，其中一些基因与生命后期的癌症发展有关。它还揭示了斑马鱼中的表观基因组“重置自身”与人类胚胎之间的显着差异，这可能指导未来对表观遗传的研究。

“我们已经证明，我们已经保存了这一胚胎事件，可以切断与人类癌症相关的基因，”负责这项研究的发育表观基因组学实验室负责人Ozren Bogdanovic博士说。“这很有趣，我们仍然不知道它为什么会发生，但它表明对人类健康的重要性是让这些基因保持沉默。”

该研究结果发表在Nature Communications杂志上。意外的亲戚乍一看，人类和斑马鱼(一种原产于南亚的小鱼类)几乎没有相关性 - 事实上，我们共同的进化祖先可追溯到4亿多年前。

但在遗传上，斑马鱼和人类并没有那么不同 - 我们共享大约70%的蛋白质生成基因。Garvan领导的团队开始研究在胚胎发育过程中控制DNA如何“读取”的表观遗传变化是多么保守。

基因部分受甲基化控制 - DNA标记“阻断”基因被读取。

研究人员首先从发育中的斑马鱼胚胎中分离出原始生殖细胞，即精子和卵子的前体细胞，并生成全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)数据 - 细胞中所有DNA甲基化的快照。

斑马鱼基因组的父亲形象该团队发现了哺乳动物和斑马鱼胚胎DNA甲基化的基本差异。在人类中，当精子使卵子受精，然后再次逐渐甲基化时，这些DNA甲基化标签大多是“清扫干净”，以保胚胎能够正确发育。相反，斑马鱼胚胎保留了父亲的甲基模式。

在这项研究中，研究人员发现斑马鱼的原始生殖细胞也不会重置其甲基化模式，而是继承父系DNA甲基化模式。这与哺乳动物原始生殖细胞的发现形成对比，哺乳动物原始生殖细胞经历了第二次“清扫”DNA甲基化标签。研究人员表示，这一发现揭示了种系发育的分子原理，并强调斑马鱼是一种有用的实验模型，用于研究表观遗传特征如何在世世代代遗传。

此外，研究人员在发育的四个阶段筛选了斑马鱼胚胎中DNA是如何甲基化的。他们在受精后24小时内发现了68个在甲基化过程中早期关闭的基因。

“有趣的是，大多数这些基因都属于一种叫做癌症睾丸抗原的组织，”该研究的共同第一作者Ksenia Skvortsova博士说。“我们的研究表明，这些是斑马鱼和哺乳动物中首先被'沉默'或被DNA甲基化靶向的基因。”

对古老机制的新见解编码癌症睾丸抗原(或简称CTA)的基因仅在雄性睾丸中有活性，但在人类的所有其他组织中都被关闭。由于未知原因，CTA基因在一些癌症中再次开启，例如黑素瘤。

“哺乳动物和鱼类在开发胚胎方面有着截然不同的策略，”博格丹诺维奇博士说。“但是，尽管有这些非常不同的策略，但似乎CTA基因的控制在整个进化过程中都是保守的。”

虽然这项工作为我们的进化提供了新的视角，但它可能有可能影响人类健康的未来。针对CTA的药物已经被研究作为癌症的潜在疗法。目前的研究提供了更多证据，证明了CTA的重要性，以及它们在进化过程中的严格控制程度。

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