新模型描述了破坏抗体溶液的相分离

一个新的数学模型描述了高度浓缩的抗体溶液如何分离成不同的阶段，类似于油和水的混合物。这种分离会降低某些使用单克隆抗体的药物的稳定性和保质期，包括一些用于治疗自身免疫性疾病和癌症的药物。来自宾夕法尼亚州立大学和MedImmune，LLC(现为阿斯利康)的一组科学家使用一种创新方法研究了热力学和动力学，温度，能量和化学反应速率之间的关系，这种方法可以快速研究多种样品一次。描述他们的模型的论文出现在2019年7月22日的“美国国家科学院院刊”上。

今天许多药物都以固体形式储存并溶​​解在静脉注射袋中以便输送给患者，但制药行业已经开始转向可以作为液体储存并通过注射给药的药物。这些药物溶液中的一些，如用于治疗自身免疫性疾病和某些癌症的药物，含有高浓度的单克隆抗体 - 这些蛋白质附着在体内的外来物质上，如细菌和病毒，标志着它们被患者的免疫系统破坏。

“高度浓缩的蛋白质溶液可分离成不同的阶段，如随着时间的推移分离成层状的香醋沙拉酱，”宾夕法尼亚州立大学化学研究生和该论文的第一作者布拉德利罗杰斯说。“相分离是使这些药物不稳定且不适合使用的途径之一。理解该过程的经典方法包括随时间调节一个样品的温度。我们使用温度梯度微流体平台同时快速查看许多温度。 “

富含抗体的溶液在室温下以透明液体开始，但随着溶液冷却，开始形成混浊的液滴。随着时间的推移，液滴沉淀到底部，稀释液体保留在顶部，使样品看起来清晰。该团队使用创新设备在温度梯度上创建一系列温度，并使用称为暗场成像的技术来测量此过程发生的速度。然后，该团队计算了各种参数，以更好地了解系统的热力学和动力学，包括发生相变的温度和从一个相到下一个相 - 激活能量所需的能量。

“我们观察到溶液分成两相的速率与温度有着奇怪的关系，”罗杰斯说。“对于浓缩抗体解决方案而言，这种关系要比其他系统复杂得多。我们花了很长时间试图弄清楚数据，但最终我们开发了一个模型来解释我们所看到的情况。”

该模型描述了当温度降低时抗体分子如何粘在一起，形成随着额外分子的加入而生长的液滴。随着温度降低，这种可逆过程发生得越来越快，因为溶液越来越饱和游离抗体分子。然后，当溶液继续冷却时，液滴粘在其他液滴上并沉降到底部。在更冷的温度下，溶液形成凝胶，即使在一个月的过程中也不能完成分离。

“在一次实验中，我们可以看到均匀的透明溶液，随着液滴开始形成混浊的溶液，相分离的液体和凝胶，”宾夕法尼亚州立大学自然科学学院的自然科学博士Paul Cremer说。该论文的高级作者。“以前的研究描述了这些不同的状态，我们的模型描述了我们认为正在发生的数学和温度依赖的动力学。”

接下来，研究小组计划调查他们的模型是否可以解释其他系统中的相分离。他们还计划测试从这种类型的实验收集的参数是否可以预测治疗的稳定性和保质期。

“如果这些参数可以帮助我们预测稳定性和保质期，我们可以选择更好的候选药物，”罗杰斯说。“我们也可以确定一个有希望的候选药物的理想溶液特性，以保持其稳定。”

除罗杰斯和克雷默外，研究团队还包括宾夕法尼亚州立大学的Kelvin Rembert，Matthew Poyton，Halil Okur，Amanda Kale和Tinglu Yang以及阿斯利康的Jifeng Zhang。这项工作得到了MedImmune LLC(现为AstraZeneca)的支持。国家科学基金会提供了额外的支持。

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