科学家们揭示了癌细胞的免疫弱点

根据eLife的一份新报告，科学家们发现癌细胞中的一种脆弱性可能使它们更容易被免疫系统破坏。这项发现可以避免新一代免疫疗法治疗开始出现的阻力，称为检查点抑制剂。

科学家一直认为免疫治疗是癌症研究的突破，因为他们延长了一些以前无法治愈的癌症患者的生命。然而，并非所有人都对免疫疗法做出反应，最近的研究表明，某些癌症能够逃脱检查点抑制剂药物的影响。因此，人们对找到放大身体对癌症的免疫反应的方法非常感兴趣。

抗肿瘤免疫不仅仅由适应性免疫系统介导，而且还由先天免疫细胞介导，最明显的是天然杀伤细胞或NK细胞。在这项研究中，我们在改良的白血病细胞系中使用遗传筛选来发现癌细胞中的分子，这些分子决定了它们对NK细胞的反应。“

主要作者Matthew Pech，美国南旧金山Calico Life Sciences的癌症免疫学科学家

该团队使用称为CRISPR的基因编辑技术来调整白血病细胞中的所有基因，然后研究它如何影响它们与NK细胞的相互作用。他们对称为干扰素-γ(IFNγ)的重要分子特别感兴趣，这种免疫疗法抗性肿瘤细胞通常对其不敏感。他们发现了两大类“命中”：参与肿瘤 - NK细胞相互作用的基因和IFNγ信号通路的组成部分。其中有一种名为DCAF15的新型分子 - 一系列“适配器”，为泛素化机制提供特异性。泛素化控制着细胞内的许多过程，包括蛋白质周转，增殖和DNA修复。

鉴于DCAF15是一种可以使癌细胞对先天免疫系统敏感的潜在分子，研究小组研究了一种名为indisulam的实验性抗白血病药物，它调节DCAF15的活性，是否也会影响免疫反应。为了进一步探索这种分子，研究小组从白血病细胞中删除了DCAF15，并观察了它们对NK细胞的反应。他们发现DCAF15的缺失使白血病细胞对NK细胞敏感。

正如他们所希望的那样，他们在一系列血癌细胞中发现，indisulam导致CD80分子的类似增加，这提供了放大免疫反应的重要信号，正如在没有DCAF15的细胞中所见。这提高了这种类型的药物可用于增强对癌细胞的免疫应答的可能性。此外，对白血病患者数据的分析发现，DCAF15水平降低与急性髓性白血病(AML)的更好存活率有关。

“我们已经确定DCAF15是控制人体对肿瘤免疫反应的重要分子，”资深作者Jeff Settleman总结说，他是南旧金山Calico Life Sciences的肿瘤研究负责人，当时正在进行这项研究。“现有药物，indisulam，能够重现删除DCAF15的免疫促进作用的发现，以及我们观察到DCAF15水平较低的AML患者具有更好的临床结果，表明阻断这种分子可能是一种有益的策略。治疗血癌。“

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