免疫系统被编程为消除体内生物坏人类病毒和危险细菌 - 但其精确度无法保证。在数以千万计患有自身免疫性疾病的美国人中，该系统将正常细胞误认为是恶意入侵者，促使身体进行自我毁灭性行为。这种多样化的病症，包括I型糖尿病，狼疮和多发性硬化症，可能非常难以治疗。
细胞安全性在真核生物(包括人类)中，DNA通常存在于细胞核中，或存在于其他隔离的细胞器中，如线粒体。因此，如果在这些区室外发现DNA - 在细胞的细胞质中 - 免疫系统会进入高度警戒状态，假设遗传物质被入侵的细菌或病毒泄漏。
2013年，研究人员发现了一种名为环状GMP-AMP合成酶(cGAS)的酶，它可检测并结合细胞溶质DNA以引发链式反应 - 一系列细胞信号传导事件导致免疫激活，通常以DNA的破坏结束 - 病态的病原体。
然而，细胞溶质DNA并不总是感染的标志。有时它是由身体自身细胞产生的 - 而cGAS不区分感染性和无害性DNA。该酶将与完全无害的遗传物质结合，即使在没有入侵者的情况下也能促进免疫反应。
“没有特异性。因此，除了感知外来微生物DNA外，cGAS还可以感知宿主产生的异常细胞溶质DNA，“博士后助理Lodoe Lama说。“这种自我与非自身特异性的缺乏可能会导致自身免疫反应。”
自从发现cGAS以来，Tuschl实验室的研究人员一直在寻求了解其潜在的临床相关性。如果自身免疫性疾病是错误激活的免疫系统的结果，那么他们可能认为，cGAS抑制剂可用于治疗这些疾病。
到目前为止，还没有强效和特异性的小分子化合物来阻断人类细胞中的cGAS，尽管研究人员之前发现了一种可以在小鼠细胞中发挥作用的化合物。为了填补这一空白，Tuschl的团队与洛克菲勒的高通量和光谱资源中心合作，扫描了一个由近30万个小分子组成的库，寻找可能针对人类cGAS的小分子。
建立阻滞剂
通过他们的筛选，研究人员发现两种分子显示出一些针对cGAS的活性 - 但这一结果只是开发一种可能用于临床环境的抑制剂的长期过程的开始。
“图书馆化合物的命中是一个很好的起点，但它们不够强大，”喇嘛说。“因此，我们将它们用作分子支架，在其上进行改进，以增加效力和减少毒性的方式改变它们的结构。”
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