研究人员帮助噬菌体克服CRISPR

最近在《细胞》杂志上发表的两个独立研究小组的令人惊讶的结果表明，噬菌体共同克服了细菌基于CRISPR的免疫防御。进一步了解噬菌体与其细菌宿主之间的相互作用可以帮助推进基于噬菌体的疗法并促进病毒研究。

作为其生命周期的一部分，噬菌体会提前细菌，注入其遗传物质并劫持细菌的复制机制。为了防御噬菌体攻击，许多细菌进化了防御系统，发现一半以上的细菌基因组序列编码了CRISPR-Cas“免疫系统”1,2。作为回应，许多噬菌体已获得抗CRISPR(acr)其产物抑制该系统的基因。但是，以前的证据表明，某些Acrs比其他Acrs更有效，尚不清楚在感染过程中噬菌体如何部署和利用它们的细节。

随着对抗生素耐药性的日益关注，人们已经越来越多地关注了解潜在的噬菌体功能的机制及其作为靶向杀伤细菌的疗法的潜在用途。噬菌体治疗的概念已经存在了数十年，但是仍然没有采用这种技术的有效治疗方法，这可能部分归因于此类知识缺口。

加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)和埃克塞特大学的研究小组正在研究铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)的噬菌体感染，铜绿假单胞菌是一种革兰氏阴性细菌，通常与呼吸道和败血症相关的感染有关，尤其是在免疫功能低下时耐心。铜绿假单胞菌还充当了鉴定acr基因的第一个噬菌体的宿主3。

UCSF研究小组使用天然编码各种acr基因的噬菌体以及交换acr基因的同基因噬菌体面板，证明了Acr蛋白无法完全保护其相关噬菌体，这表明Acr的部署和作用是不完善的处理。

通过去除C阻遏物基因gp1保持在裂解阶段的噬菌体表明，成功裂解裂解需要单个细胞中临界浓度的Acr蛋白。Acr蛋白可能是由多个噬菌体贡献的，因此即使特定的噬菌体无法复制，它对细菌细胞的Acr也会使其免疫抑制，因此更容易受到其他噬菌体的成功攻击。此外，使用具有和不具有CRISPR抑制功能的噬菌体，他们证明了Acr介导的免疫抑制是建立溶源性所必需的。因此，多个噬菌体之间的合作使它们能够克服细菌的免疫力。

同样，埃克塞特大学的研究小组发现细菌可能对Acr编码噬菌体保留部分免疫力，在这种情况下，成功杀死细菌需要多个噬菌体之间的配合。他们在不同浓度的细菌宿主细胞中使用等量的起始噬菌体，结果表明，产生Acr的噬菌体对细菌宿主细胞的初始密度决定了噬菌体是灭绝还是被扩增。他们将此称为流行病学临界点，受CRISPR-Cas免疫强度和Acr活性影响。

作者承认基于实验室的培养实验不可避免的缺陷，即缺乏在“现场”情况下会出现的条件和细菌种群变化的情况。但是，这些数据提供了有用的见解，将有助于科学家继续弄清噬菌体机制并指导未来的工作。对自然种群中细菌与感染噬菌体之间相互作用的元基因组学分析将扩大对种群动态的理解，并有助于了解这种合作行动的基础。

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