由马萨诸塞州总医院(MGH)研究人员领导的团队确定了大多数侵略性白血病病例背后的新致癌途径，这一发现可能会导致新的靶向治疗方法。在《癌症发现》在线发表的报告中，研究小组描述了发现一种名为TOX(胸腺细胞选择相关的高迁移率盒蛋白)的蛋白质，该蛋白质与其他癌基因协同作用，从而引发T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的发展。在95%的人类T-ALL病例中都有表达，TOX也是癌症生长和持久性所必需的。
MGH分子病理学部门和医学博士David Langenau博士说：“尽管前线化疗具有诱导T-ALL缓解的能力，但在许多患者中，癌症要么对治疗无反应，要么在首次缓解后复发。 MGH癌症中心，该报告的资深作者。“不幸的是，患有抗药性或复发性T-ALL的70%的儿童和90%以上的成年人最终死于他们的疾病。抗药性仍然是最大的临床挑战，这使得确定驱动癌症生长的常见机制成为当务之急。”
T-ALL具有几种分子亚型，许多是由常见的癌基因(如MYC和NOTCH)驱动的，但有证据表明，癌症的起源很可能是由DNA修复的异常驱动的。MGH分子病理学研究所的主要作者Riadh Lobbardi博士及其同事使用创新的T-ALL斑马鱼模型，发现TOX与已知的致癌基因途径协同作用，通过改变DNA修复，将T细胞前体转化为白血病细胞，然后扩大转化细胞的数量。
该小组的实验表明，TOX改变了斑马鱼T-ALL和小鼠细胞中的DNA修复并引发了基因组的不稳定性。在人类T-ALL细胞中，TOX被证明可抑制非同源末端连接(NHEJ)修复，这是修复双链DNA断裂所需的重要途径，已知该途径在断裂时会导致错误的DNA修复和基因组不稳定。几乎所有测试的人T-ALL样品都被发现表达TOX，这对于培养细胞和植入小鼠的肿瘤中人T-ALL的增殖和存活也是必不可少的。
Langenau解释说，已知TOX在几种类型的免疫细胞的发育和成熟中具有重要作用，但是直到这项工作之前，都没有描述其在白血病起始和基因组不稳定性中的作用。TOX是已知通过结合DNA分子来调节基因的构型或表达的一组蛋白质之一，但是它在T-ALL中的机制-通过与DNA修复蛋白结合而不是直接与DNA结合来阻断NHEJ修复-完全是出乎意料的。
他说：“ TOX在T-ALL中的主要作用是引起DNA修复缺陷，从而导致导致正常细胞癌变的基因改变。”然后，TOX继续在白血病细胞内表达，并且是肿瘤持续生长所必需的。这意味着，如果我们将来能够成功地以小分子靶向TOX，那么95%肿瘤表达TOX的T-ALL患者将为这种侵袭性白血病提供新的治疗选择。”除了更好地了解TOX如何调节持续性白血病外， T-ALL的生长，确定相关的TOX蛋白在其他类型的癌症中是否具有类似的致癌分子功能也很重要。
标签： TOX蛋白
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