表观遗传重编程可能会显着提高免疫疗法的功效

圣裘德儿童研究医院的免疫学家发现，被称为T细胞的免疫细胞是如何“精疲力竭”的-无法完成攻击癌细胞或病毒等入侵者的工作。该发现很重要，因为接受针对癌症的免疫疗法治疗的患者通常无反应或疾病复发，并且已提出这些挑战可能是由于T细胞衰竭所致。在研究病毒感染或肿瘤的临床前模型系统中，研究人员发现已经使用的化学疗法药物可以逆转这种疲劳。

研究人员说，这一发现提供了一条更强大，更持久的免疫疗法以及针对诸如艾滋病毒这样的病毒的免疫疗法的新途径，这些病毒会调动免疫系统杀死该病毒。

在6月29日的《细胞》杂志上发表的一篇论文中，由圣裘德免疫学系助理成员本·扬布洛德(Ben Youngblood)博士领导的研究人员报告了一些发现，这些发现解释了一种称为免疫检查点封锁的免疫疗法形式的失败。 。在这种治疗中，患者会接受释放其T细胞刹车的药物，从而杀死病毒感染或肿瘤细胞。对抗肿瘤的T细胞在癌细胞表面检测到一种称为抗原的蛋白质，从而触发了这种攻击。Youngblood说，这种免疫疗法中的T细胞衰竭是成功治疗的主要障碍。

他说：“ T细胞衰竭的临床意义是巨大的，因为当一个人患有肿瘤进入诊所时，很可能已经患了很多个月。”“而且，将对这种肿瘤作出反应的T细胞已经暴露于肿瘤抗原很长时间了。这可能是为什么许多患者的免疫疗法失败的原因，因为他们的T细胞已经耗尽或稳定受到抑制。”

在临床前研究中，研究人员探索了病毒感染和肿瘤引起T细胞衰竭的机制。他们发现罪魁祸首是所谓的“表观遗传程序”，它压制了T细胞对肿瘤抗原的反应能力。

表观遗传学控制是分子开关，可以打开或关闭基因以控制细胞的机制。数以千计的单个基因的基因组就像存储在计算机磁盘上的数据，而表观基因组就像一组控制如何读取存储的数据的计算机程序。

在他们的实验中，研究人员发现，精疲力尽的程序被传给了连续几代的T细胞。具体来说，他们发现表观遗传程序涉及一个称为DNA甲基化的过程，这是关键的表观遗传开关。他们还发现，即使T细胞未暴露于触发抗原后，精疲力尽的程序仍然存在。

Youngblood说：“我们认为应该有影响T细胞生物学的表观遗传学变化，但这确实令人惊讶，这些变化对T细胞的生物学影响很大。”

他和他的同事发现，精疲力竭的过程是T细胞固有的。这一发现对免疫疗法具有重要意义，在免疫疗法中，患者的T细胞在体外被改造以增强其抗癌能力，然后被重新引入体内。

“现在我们已经证明这是T细胞的固有特性，这意味着您可以拔出T细胞，对其进行治疗，然后重新引入以攻击癌症，” Youngblood说。“通过这种方法，您可以限制对患者的毒性。”

研究人员发现，使用一种广泛使用的称为PD-1的免疫检查点抑制剂治疗T细胞并不能消除表观遗传衰竭的发现。Youngblood说：“这项发现表明，至少对于这种特殊疗法，治疗效果可能是固有的暂时性的，并且容易复发。”

但是，当研究人员用化疗药物地西他滨治疗患有肿瘤的小鼠时，它们的T细胞显示出表明增强的特性。地西他滨的作用是阻止表观遗传的DNA甲基化。

“我们发现这种治疗扭转了疲惫状态，” Youngblood说。“当我们用PD-1治疗小鼠时，它们的T细胞活跃增殖，并具有再生的T细胞特性。”研究人员发现，增强的T细胞增殖与肿瘤生长的显着控制相结合。这些发现表明，将表观遗传重编程与免疫检查点阻断相结合可以增强治疗效果。

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