阿尔茨海默氏症的风险基因损害大脑的免疫细胞

使用新的人类干细胞来源的模型进行的研究表明，阿尔茨海默氏病(AD)最普遍的遗传危险因素载脂蛋白E4(APOE4)损害了人类大脑免疫细胞小胶质细胞的功能。这些发现为新的有效的AD治疗方法铺平了道路。结果发表在干细胞报告中。

从人脑组织中分离出足够数量的活小胶质细胞的巨大挑战已经阻碍了人类小胶质细胞的研究。这项新研究提出了一种协议，该协议可以区分患者来源的干细胞，以产生大量的人类小胶质细胞，这些小胶质细胞与它们的体内小胶质细胞非常相似，并且可以在受控实验室条件下进行研究。这项研究是在东芬兰大学，澳大利亚卧龙岗大学和赫尔辛基大学的合作下进行的。

阿尔茨海默氏病是老年人痴呆症最常见的病因，被认为是由于大脑中淀粉样蛋白的异常堆积引起的。但是，尚不清楚是什么原因导致了此过程。淀粉样蛋白堆积的特征是伴随着对神经元的损害，导致细胞死亡和大脑萎缩。没有治愈或减慢疾病进展的治疗方法。在动物实验中，几种有希望的化合物已被证明在人类的临床研究中令人失望。寻找治愈方法的大多数努力都集中在抑制淀粉样蛋白的产生上。

小胶质细胞利用一种称为吞噬作用的机制将淀粉样蛋白从大脑中清除，它们负责大脑中的其他炎症过程。越来越多的证据表明，人与动物之间存在重要的差异，尤其是在炎症过程中。在阿尔茨海默氏病中，小胶质细胞的功能受到损害，但尚未完全理解为什么小胶质细胞无法去除患者体内的毒性淀粉样蛋白。取而代之的是，小胶质细胞会丢失其正常功能或发生不利的激活，并增加神经元的丢失。

APOE4是阿尔茨海默氏病最强的遗传危险因素。载脂蛋白APOE在脂类(例如胆固醇)的代谢中起关键作用，并有助于修复大脑中的神经元损伤。APOE以三种同工型存在于人类中，遗传学决定了个体携带哪种形式。仅APOE4形式易患阿尔茨海默氏病，超过一半的患者携带该形式。在人类中，APOE基因在小胶质细胞中大量表达，但是其在这些细胞中的特定作用却鲜为人知。

在本研究中，研究人员表明，APOE4增强了人类小胶质细胞的炎症反应，但同时降低了细胞迁移和吞噬病原物质的能力。这些功能对于维持脑稳态，防止病原体和控制衰老引起的正常细胞死亡非常重要。此外，研究人员首次能够识别出APOE4损害人类小胶质细胞的代谢活性。这些发现共同表明，APOE4对人类小胶质细胞的基本功能具有深远的影响。小胶质细胞的代谢可能为靶向治疗和预防阿尔茨海默氏病开辟新途径。

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