跨癌症和糖尿病的常见胰岛素信号通路

肿瘤学研究人员为理解2型糖尿病做出了意想不到的贡献。在《科学进展》上发表的结果中，范德比尔特大学医学中心医学副教授Patrick Hu，医学博士发现，胰岛素生物发生还需要一种蛋白质，该蛋白质可调节通常被癌症疗法靶向的信号通路。

Hu及其同事表明，控制PI3K / Akt途径的蛋白质是胰岛素合成，加工和分泌所必需的，PI3K / Akt途径是40多种抗肿瘤药物靶向的途径。胡是使用线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)进行发现的，线虫是一种在遗传学和发育研究中常用的模型系统。

“我们从癌症的角度进行了PI3K / Akt途径的研究，但这是一种原始途径。”胡说。“它与糖尿病和癌症同样重要。了解如何调节这种途径可能会导致治疗两种疾病的新策略。”

胡解释说，胰岛素信号传导确实与糖尿病有关，但是相关的胰岛素样生长因子信号传导网络也与癌症有关。在秀丽隐杆线虫中，存在一种原始途径，该途径可能引起两种人的途径，从而提供了便利的研究模型。

胡说：“这两个网络都涉及人类的PI3K / Akt，我们正在寻找这种途径的新组成部分。”

研究人员使用一种正向遗传方法筛选线虫蠕虫，寻找在异常胰岛素信号转导过程中改变的途径组成部分。他们降落在TRAP-alpha上，TRAP-alpha是蠕虫，果蝇和包括人类在内的哺乳动物系统中高度保守的蛋白质。

TRAP-α位于称为内质网(ER)的细胞内部结构上，在那里它可以帮助制造最终被分泌的蛋白质。研究人员发现，删除相当于TRAP-alpha激活的ER应激反应的蠕虫。

鉴于某些2型糖尿病患者在TRAP-alpha基因中具有常见的遗传变异，因此Hu将实验移至了胰腺β细胞。

胡与密歇根大学医学博士刘铭和医学博士彼得阿文合作，从大鼠β细胞中删除了TRAP-alpha。缺失导致细胞内总胰岛素含量降低90%。大多数胰岛素的母体分子被降解，而逃避降解的分子则在β细胞内部积累，而不是通过ER穿梭而转化为胰岛素和分泌。他们从未被加工成胰岛素或被分泌出来。该发现表明，在没有TRAP-α的情况下，胰岛素的生物发生是如何受到严重损害的。

胡说：“ TRAP-alpha是我们在蠕虫中鉴定出一个突变体，然后能够将其转移到哺乳动物细胞培养物中以显示其影响疾病表型的第一种情况。”

在这两个模型中，研究人员发现删除TRAP-alpha会触发ER展开的蛋白质反应。细胞检测到内部积累的未折叠蛋白，并降低了相应的基因表达来对抗它。这些细胞还增加了伴侣蛋白的表达，有助于正确折叠蛋白。

胡说：“我们正朝着TRAP-α维持蛋白质动态平衡的方向发展。”“在ER中维持适当的蛋白质折叠对于细胞健康当然很重要，并且可能对人类的整体健康有所贡献。”

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