酒精代谢的关键酶的常见突变会增加阿尔茨海默氏病患者和小鼠细胞的损伤

斯坦福大学医学院研究人员的一项研究表明，参与酒精代谢的关键酶的常见突变会增加阿尔茨海默氏病患者和小鼠细胞的损伤。

饮酒后，醛脱氢酶2或ALDH2的这种突变与面部发红有关。它使酶的活性大大降低，导致乙醛的积累，乙醛是酒精代谢的有毒产物。人体对毒素的反应会导致皮肤潮红和发炎。该突变在东亚人口中普遍存在。在携带这种突变的人中，对酒精的潮红反应有时被称为“亚洲焕发”。

化学和系统生物学教授Daria Mochly-Rosen博士说，这种突变发生在大约5.6亿人中，约占世界人口的8%。她说，了解酒精和与阿尔茨海默氏病相关的基因之间的关系将产生广泛的后果，因为一大群人可能不知不觉地通过经常饮用酒精来损害他们的未来健康。

Mochly-Rosen说：“我们的数据表明，酒精和易患阿尔茨海默氏病的基因可能使人类处于罹患阿尔茨海默氏症发病和进展的更大风险中。”“这是基于我们的患者来源的细胞研究和我们的动物研究，因此将来应该在人类中进行流行病学研究。”

Mochly-Rosen是这项研究的资深作者，他拥有乔治·史密斯(George D. Smith)转化医学教授的职位，该研究将于12月12日在Acta Neuropathologica Communications中发表。主要作者是博士后学者阿米特·乔希(Amit Joshi)博士。

从细胞开始

东亚人群的流行病学研究以前曾表明，导致面部潮红的ALDH2突变与阿尔茨海默氏病之间存在关联。但是，也有其他研究没有发现关联。为了进一步探讨ALDH2的可能作用，本研究的作者检查了使用20名阿尔茨海默氏病患者的细胞制成的细胞培养物。一种培养物具有ALDH2突变，也称为ALDH2 * 2。尽管该样品中ALDH2 * 2蛋白的量与正常细胞中ALDH2蛋白的水平相符，但突变蛋白仅具有分解乙醛的能力的一小部分。

与正常细胞相比，ALDH2 * 2细胞具有更多的自由基和更多的4-HNE，后者是ALDH2通常处理的另一种有毒化学物质。

“自由基是在发烧，慢性病，压力时形成的;自由基是在多种病理刺激下形成的。这些自由基形成有毒的醛，ALDH2的作用是去除这些有毒的化学物质。 ”，莫奇里·罗森说。“一旦这些醛类积累起来，它们破坏的第一个细胞器就是含有应该消除它们的酶的细胞器：线粒体。”这种恶性循环最终导致线粒体活性降低，线粒体受损导致自由基形成增加，在阿尔茨海默氏病的情况下，甚至导致神经元死亡。

Mochly-Rosen说，添加Alda-1后，自由基水平恢复到正常水平。Alda-1是一种小分子，通过与催化位点结合并使酶恢复功能结构来“固定” ALDH2 * 2。她说，Mochly-Rosen和她的同事在2008年发现Alda-1是ALDH2 * 2的激活剂。Alda-1还激活了非突变型ALDH2，因此可能使更多人受益。目前正在进行临床试验，以测试Alda-1样分子在多种健康状况中的治疗作用。Mochly-Rosen为这些临床试验提供咨询，但并不拥有进行这些临床试验的制药公司的股票。该公司没有资助任何当前的研究。

向患有阿尔茨海默氏病患者的ALDH2或ALDH2 * 2细胞中添加酒精会导致自由基增加;但是，在ALDH2 * 2细胞中，这种作用更大。Alda-1可以逆转这些影响，尽管不能完全消除。这些结果表明，酒精会损害正常受ALDH2保护的细胞，而且这种损害在遗传性阿尔茨海默氏病患者的细胞中更为严重。

前进到老鼠

为了进一步了解酒精与ALDH2之间的联系，研究人员研究了携带ALDH2 * 2的小鼠。每天为小鼠注射酒精，持续11周，以模拟慢性酒精的使用。

乔希说：“给动物每天每千克一克，相当于给动物大约四到五种饮料。但是由于小鼠的酒精代谢速度比人类快得多，因此每天大约可以喝两杯。”

与他们在细胞培养中的结果一致，研究人员发现带有ALDH2 * 2基因的小鼠在喝酒后比正常小鼠产生更多的自由基。与正常小鼠相比，突变小鼠还积累了β-淀粉样蛋白片段和活化的tau蛋白。这两个变化都是阿尔茨海默氏病的分子标志。Alda-1的处理减少了这两种有毒蛋白质的积累。

与正常小鼠相比，ALDH2 * 2小鼠注射酒精后神经炎症迹象也有所增加。神经炎症或神经系统炎症通常是由损伤，感染甚至衰老过程引起的，但是最近的研究发现，慢性神经炎症会使神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病)的进程恶化。Alda-1的治疗减少了小鼠中这些神经炎症蛋白的积累。

研究人员还从正常和ALDH2 * 2小鼠的大脑中制备了细胞培养物，发现酒精不仅导致神经元中的星形胶质细胞中自由基和细胞死亡蛋白的含量增加。星形胶质细胞是在中枢神经系统中发现的细胞，可为神经元功能和维持提供支持，但也可导致神经发炎。研究发现，用Alda-1处理可减少酒精诱导的细胞培养变化。

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