化学诱导的帕金森氏病的药物靶标

三十多年前，科学家发现在合成的阿片类药物MPTP中发现的一种化学物质可诱发帕金森氏病的一种发作。在一项由兽医学院科学家领导的新研究中，研究人员发现，体内的一种酶可以将某些食物和烟草中存在的生物碱中脑中形成的化合物代谢为MPTP样化学物质，从而引发小鼠的神经退行性疾病。

由Narayan Avadhani和Mrittika Chattopadhyay领导的研究人员认为，线粒体CYP2D6酶为帕金森氏症的治疗提供了潜在的强大新靶标。

“在过去的两三个十年中，研究人员试图抑制他们认为MPTP代谢的过程，但取得了不同的成功，” Avadhani说。“我们认为线粒体CYP2D6是更直接的药物靶标，在治疗特发性帕金森氏病方面可能会被证明更好。”

这项发表在《生物化学杂志》上的研究调查了无法确定具体原因的帕金森氏病的机制，这是化学诱导疾病的大多数例子。

先前的研究表明，MPTP和类似的有毒化合物可在啮齿动物和灵长类动物中诱发帕金森氏病。如科学家所知，其作用机理涉及化合物被氧化形成有毒代谢产物MPP +。被认为是负责任的酶称为单胺氧化酶B(MAO-B)，存在于神经系统的神经胶质细胞中。在这种机制的概念中，MPP +被认为会通过多巴胺转运蛋白转移到多巴胺神经元中，而帕金森氏症的特征实际上是大脑中的多巴胺水平异常低。

研究人员试图通过靶向这种假定途径中的两个分子(MAO-B和多巴胺转运蛋白)来阻止帕金森氏症的影响，但仅取得了成功。

但是，宾夕法尼亚大学领导的研究暗示了一个完全独立的机制。在早期工作中，Avadhani及其同事表明，位于人体能量工厂线粒体中的酶CYP2D6可能在将MPTP代谢为MPP +中发挥作用。在新的调查中，他们仔细研究了β-咔啉和异喹啉，它们是类似于MPTP的毒素，是人体从烟草烟雾，酒精和某些食物中发现的物质产生的。

他们发现，线粒体CYP2D6代替了MAO-B，可以激活产生多巴胺的神经元而不是神经胶质细胞中的β-咔啉和异喹啉。在小鼠模型中，这种激活途径导致神经元损伤和氧化应激，类似于帕金森氏症的症状。

“已知CYP2D6在影响多种药物的活性中起作用，” Avadhani说。

为了靶向该途径，研究人员表明缺乏CYP2D6的小鼠没有表现出具有该蛋白的小鼠的严重症状。此外，CYP2D6抑制剂可防止神经元受损。

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