基因疗法为扭转先天性耳聋提供希望

与迈阿密大学，哥伦比亚大学和旧金山大学合作，巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法兰西学院，索邦大学和克莱蒙·奥弗涅大学的科学家们成功地恢复了成年小鼠DFNB9耳聋模型的听力。听力障碍，是先天性遗传性耳聋最常见的病例之一。

患有DFNB9耳聋的人严重耳聋，因为他们缺乏编码otoferlin的基因，otoferlin是一种在听觉感觉细胞突触中传递声音信息所必需的蛋白质。通过在成年DFNB9小鼠模型中进行耳蜗内注射该基因，科学家成功地将听觉突触功能和听力阈值恢复到接近正常水平。这些发现发表在杂志上PNAS为DFNB9患者的未来基因治疗试验开辟了新途径。

超过一半的非综合征性先天性耳聋病例有遗传原因，其中大多数(约80%)是由于常染色体隐性遗传性耳聋(DFNB)引起的。目前，人工耳蜗是恢复这些患者听力的唯一选择。

腺相关病毒(AAV)是用于治疗性基因转移以治疗人类疾病的最有希望的载体之一。基于AAV的基因疗法是治疗耳聋的一种有前途的治疗选择，但其应用受到可能狭窄的治疗窗口的限制。在人类中，子宫内耳朵的发育在子宫内完成，大约在妊娠20周后就可以听力。此外，先天性耳聋的遗传形式通常在新生儿期间被诊断出来。因此，动物模型中的基因治疗方法必须考虑到这一点，并且在已经建立听觉系统的情况下，在基因注射后必须证明基因治疗的有效性。换句话说，治疗必须逆转现有的耳聋。

该项目的协调人，CNRS听力单位的遗传学和生理学研究员SaaïdSafieddine(该项目的负责人)和该项目的协调人SaaïdSafieddine领导的团队使用了DFNB9的小鼠模型，该模型是人类耳聋的一种，占总数的2%至8%先天性遗传性耳聋的病例。

DFNB9耳聋是由编码otoferlin的基因突变引起的。otoferlin是一种蛋白，在内部毛细胞突触中传递声音信息时起着关键作用。缺乏otoferlin的突变小鼠严重失聪，因为尽管没有可检测的感觉上皮缺陷，但这些突触未能响应声音刺激释放神经递质。因此，DFNB9小鼠构成适当的模型，用于在后期给药时测试病毒基因疗法的功效。但是，由于AAV的DNA包装能力有限(大约4.7 kb)，因此难以对编码区(cDNA)超过5 kb的基因使用该技术，例如编码6 kb的otoferlin的基因。编码区。

在成年突变小鼠中单次耳蜗内注射载体对，通过重组5'和3'端DNA片段来重建otoferlin编码区，从而导致内部毛细胞中otoferlin表达的长期恢复，然后得以恢复听力。

因此，科学家使用两种载体获得了耳蜗中片段化cDNA病毒转移的概念的初步证据，表明该方法可用于生产otoferlin并持久地纠正小鼠的严重耳聋表型。

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