发现可能阐明动脉粥样硬化与衰老之间的缺失联系

布莱根妇女医院的研究人员跳入了基因组暗面的深渊，做出了一个潜在的令人兴奋的发现。一旦被视为“垃圾DNA”，人类基因组中大约75%不会编码蛋白质。但是基因组的这些黑暗区域远不是垃圾-相反，它们可能掌握着有关疾病状态的诱人线索。由心血管医学部医学博士Mark Feinberg和哈佛医学院医学副教授组成的Brigham研究人员团队最近涌入这些地区，以寻找有关动脉粥样硬化的线索-一种动脉硬化的疾病逐渐变硬和狭窄，阻碍血液流动并导致心脏病。Feinberg及其同事使用临床前的动脉粥样硬化模型发现了非编码RNA(lncRNA)可能会为动脉粥样硬化的新疗法指明道路，并阐明为什么这种疾病的可能性会随着年龄的增长而增加。结果发布在科学转化医学。

费恩伯格说：“我们已经找到了控制血管壁衰老的新角色，令人惊讶的是，它不是传统的基因或蛋白质。它是非编码基因组的一部分。这是出乎意料的。”“我们对胆固醇和炎症在心脏病中的重要性了解很多，但这是一条新的额外途径。我们需要仔细考虑它如何影响心血管疾病的治疗方法。”

Feinberg及其同事使用了一种动脉粥样硬化小鼠模型，其中小鼠在12周时开始出现动脉粥样硬化病变。研究人员从血管壁最内层分离出RNA，并在所有基因组中查看整个基因组，寻找在疾病进展或消退过程中哪些RNA的活性发生了变化。其中最具活力的是SNHG12，它是一长链RNA，不编码蛋白质，但可在人类，猪和小鼠等多种物种中发现。

为了更好地了解SNHG12的作用，研究人员进行了一些实验，他们要么降低它的活性要么提高它的活性。他们发现，较少的SNHG12会导致动脉粥样硬化的严重增加，而更多的SNHG12则会显着降低疾病的进展。为了了解SNHG12在做什么，该团队寻找其合作伙伴是谁。结果发现其中一个是与DNA损伤修复和衰老有关的分子。如果没有这些合作伙伴的共同努力，血管壁就会变得渗漏并渗透坏胆固醇。该团队可以通过添加促进DNA损伤修复的小分子来扭转这种现象，这表明了可能的治疗途径。

费恩伯格说：“真正令人兴奋的是，RNA疗法是一个不断发展的领域，其中我们可以提供RNA分子或可以帮助调节RNA的小分子。”“我们的工作帮助为追求此类动脉粥样硬化疗法奠定了基础。”

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