研究发现心脏蛋白损失与心律失常和猝死的遗传原因相关

通过研究从四名接受心脏移植的患者身上摘下的患病心脏，研究人员确定了一种蛋白质和一种信号传导途径，这些信号传导途径可能会导致心脏病的遗传性猝死。

患者正在接受新的心脏治疗心律失常性右心室心肌病(ARVC)，这是一种罕见的遗传疾病，会引起异常的心律(心律不齐)并增加心脏性猝死的风险，尤其是在运动或情绪激动期间。ARVC影响1,000人中的1到1,250人中的1人，并且是没有事先症状或心血管疾病诊断的年轻运动员突然死亡的主要原因。

爱荷华大学卡佛医学院的内科学教授，该研究的负责人之一，医学博士Long-Sheng Song说：“我们已经确定了一种新的心脏细胞途径，可以解释ARVC患者如何发生心律不齐。”包括来自UI和中国医学科学院和北京协和医学院附属医院的研究人员组成的团队。“我们希望现在可以开发出靶向这种途径的新药，这可能有助于我们更有效地治疗这种破坏性，进行性疾病。”

UI的Song以及中国医学科学院和中国北京协和医学院的赵世华博士领导的研究小组于3月3日在Circulation杂志上发表了他们的发现。

ARVC的当前治疗涉及使用药物或植入式心脏复律除颤器设备来预防危险的心律失常。但是，由于引起心律不齐的分子机制尚不清楚，因此没有针对潜在问题的治疗方法。

通过比较从ARVC患者中取出的心脏中的细胞蛋白与健康心脏中的蛋白，Song和他的同事发现ARVC心肌细胞中一种称为整合素β1D的蛋白水平显着降低。在其他类型的心脏病(如肥厚型心肌病和缺血性心脏病)中未发现这种差异。

为了研究整联蛋白β1D的作用，研究人员制造了转基因小鼠，其心肌细胞中缺乏蛋白质。静止时，小鼠表现出正常的心脏功能，但是在压力或劳累下，缺乏整联蛋白β1D的小鼠更容易发生心律不齐。

总体而言，该研究发现，整合素β1D的丢失会阻止小鼠心肌细胞适当控制钙水平，而钙水平对于维持正常心跳至关重要。增加的心率或压力会使小鼠心脏的钙离子控制不良。研究小组发现整联蛋白β1D通过稳定另一种重要的心脏蛋白RyR2来帮助控制正常的钙信号传导。破坏RYR2蛋白的基因突变会导致许多涉及心律不齐的心脏病，并导致心力衰竭。

这些发现暗示整联蛋白β1D蛋白的丢失是ARVC患者室性心律不齐的可能原因。

该团队还能够将整合素蛋白的丢失与导致人类ARVC的一系列基因突变联系起来。这些突变影响所谓的桥粒蛋白，它有助于在心肌细胞之间形成紧密的端对端接触。这项新研究表明，桥粒蛋白中引起ARVC的突变导致信号传导途径的激活，进而导致整联蛋白β1D蛋白的丢失。

Song说：“我们的发现表明，使用现有或新药物抑制这种信号通路来防止整合素β1D的丢失可能提供治疗ARVC的方法。”

研究团队的下一步将是使用他们的小鼠模型来识别靶向信号传导途径并改变整联蛋白β1D水平和钙控制的化合物，并查看这些化合物是否还能阻断或预防ARVC的发展。

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