3月份，一种新的抗抑郁药大肆宣传进入美国市场，这是几十年来第一种新的抑郁症新药。基于麻醉剂氯胺酮，这种名为Spravato的药物旨在帮助患有严重抑郁症的人迅速在几小时或几天内生效，而不是典型抗抑郁药服用的几周。但对于所有的喧哗，由Janssen Pharmaceuticals，Inc。开发的关于该药物的重大问题尚未得到解答。
一些精神科医生担心这种药物是由美国食品和药物管理局根据吝啬数据批准的，其标准不如先前抗抑郁药所要求的标准严格。例如，当某人停止服用该药物时会发生什么，以及它是否具有长期影响，目前尚不清楚。
斯坦福大学的精神病学家Alan Schatzberg说，Spravato的数据提出的问题比他们回答的要多。“而且我觉得这很不幸。尽管存在这些未知因素，但一些精神科医生对于尝试使用另一种药物感到宽慰，特别是对于抑郁症患者如此严重以至于其他药物无法提供帮助。Spravato“做了精神病学中很少能做的事情 - 它适用于对其他治疗没有反应的人，而且效果很快，”纽约大学医学院的精神病学家Dan Iosifescu说。“我真的很欢迎在我的工具箱中使用另一个强大的工具。”
旧药，新用途
氯胺酮是FDA批准的麻醉剂，已使用数十年，包含两种镜像分子：艾氯胺酮和氯胺酮。Spravato是一种鼻腔喷雾剂，仅由艾氯胺酮制成(SN：3/30/19，第13页)。就像氯胺酮一样，它的部分因其产生的漂浮感而被滥用，可以非法使用艾氯胺酮。这促使FDA严格控制新药，这可能导致幻觉，镇静和头晕。
自FDA批准Spravato以来的几个星期里，耶鲁大学医学院翻译神经科学家Gerard Sanacora诊所的接待员正在回答患者及其所爱的患者“每天打几十个电话”，他们渴望能够快速缓解esketamine的承诺。但是“这对每个人来说都不是一种药，”为Janssen提供咨询的Sanacora说。Spravato旨在与另一种抗抑郁药一起使用，仅被批准用于至少两种其他治疗方法尚未缓解的人群。据估计，美国有500万人患有这种类型的严重抑郁症。
但由于该药物容易被滥用，并且由于其潜在的副作用，Spravato只能在一个诊所接受治疗，患者将在服用几个小时后进行监测 - “这不是一种带回家的药物，“Sanacora说。
制定这些规则也是因为Spravato已经在患有严重抑郁症的人中进行了大量测试，其效果的结果参差不齐。到目前为止，已经进行了三个为期一个月的临床试验，其中患者被随机分配接受药物或安慰剂，患者和医生都不知道谁属于哪个组。在三项试验中的两项中，参与者对药物的治疗效果并不比安慰剂组更好。
在为期三周的试验中，包括224人，参与者在每周服用两次Spravato四周后抑郁症状得到改善。这种改进符合标准统计分析，但并不是很大。研究人员以60分的比例测量抑郁症状，数字越低越好。在整个研究中，服用安慰剂的人平均下降了15.8分;服用esketamine的人平均下降了19.8分，在60分的评分中击败安慰剂组四分。
过去，FDA要求至少两项短期研究表明药物有效。波特兰俄勒冈健康与科学大学的精神病学家埃里克特纳说，随着Spravato，这些要求被放宽了。
这一次，药物获得批准的额外证据来自一项长期研究，该研究使半数参与者服用依他胺，并将一半转为安慰剂。然而，该临床试验包括一些在较短的试验中对艾氯胺酮有积极反应的人。特纳说，“这是研究样本”，他是FDA新型精神病药物咨询委员会的成员。他没有参加Spravato的批准。
未回答的问题
这项长达一年多的长期研究发现，服用艾氯胺胺4个月后服用安慰剂的86人中有39人(或45%)因抑郁症评分而复发。相比之下，90人中有24人(或27%)在继续服用依他胺的情况下复发。Schatzberg说，那些从氯胺酮转为安慰剂的人的复发令人担忧。“这不是说要脱药吗?在实践中我们要做什么，只是让人们永远服用这种药物?“
长期研究中的一些参与者在服用艾氯胺胺16周后转为安慰剂喷雾剂。“实际上临床实践中的患者不会突然停止服药，”Janssen在3月20日的“科学新闻”声明中表示。“大多数患有TRD [治疗抵抗性抑郁症]的患者需要进行维持治疗。”
在试验中接受艾氯胺酮治疗的患者中，有3例在患者最后一剂药物后4天，12天和20天死于自杀。根据美国食品和药物管理局的一份文件，鉴于研究人数较少，他们的严重疾病以及这三人死亡的相似性不足，“很难将这些死亡视为与有关。”
Janssen的声明还指出，自杀是在部分临床试验中发生的，其中不包括未接受过艾氯胺的人群。该公司表示，根据FDA的声明，大多数自杀事件都是由严重抑郁症引起的 - 而不是药物引起的。
Schatzberg不同意这些论点，称停药可能与自杀事件有关。“你是否引起某种依赖?当你让人们离开时，他们会感到很糟糕并且可能会变成自杀倾向?”他问。“对我来说，这是一个担心。”
更重要的是，缺乏关于药物对人类影响的长期数据引发了关于在依他胺治疗开始后该怎么做的难题。“对很多氯胺酮使用后会发生的情况有非常非常非常少的数据，”Iosifescu说。
确实存在的数据令人担忧。
对扫描长期滥用氯胺酮的人进行MRI扫描可发现脑损伤(尽管其他因素可能是造成这种损害的原因)。对动物的研究也表明了氯胺酮引起的脑损伤。但对于依他胺治疗严重抑郁症患者的长期影响知之甚少。“如果你服用氯胺酮的时间太长了 - 而且目前还不清楚是什么时候太久了 - 这将成为一个问题，”Iosifescu说。“没有人能真正告诉你这个边界在哪里。”
继续前进
随着对氯胺酮和艾氯胺酮缓解抑郁症的了解越来越多，科学家们可能会提出其他可能不那么成问题的药物。马里兰州贝塞斯达国家心理健康研究所的临床神经科学家Carlos Zarate，Jr。帮助制作了一些关于氯胺酮快速抗抑郁作用的早期发现。这些天，他正在研究一种当氯胺酮在体内分解时产生的分子。对动物的测试暗示这种分子具有快速的抗抑郁特性而没有氯胺酮的包袱。
但萨拉特很谨慎。“我们仍然不确定抑郁症的主要目标是什么，”他说。许多科学家怀疑，氯胺酮和艾氯胺酮通过促使脑细胞释放出一种名为谷氨酸的化学信使而起作用，谷氨酸可能刺激神经细胞连接形成。但Schatzberg及其同事的一项小型研究表明，氯胺酮的抗抑郁作用在某种程度上通过人体的阿片类药物系统发挥作用 - 这是一个有争议的想法，但对氯胺酮成瘾具有重大意义。
目前，临床医生和患者正在前进，没有所有的答案。最终，“它不是成为氯胺酮的粉丝或氯胺酮的狂热者，”Iosifescu说。“这是为了理解什么是有益的。”
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