解读癌症的分子标记

被称为PARP抑制剂的药物已经成为一种有前景的治疗方法，用于治疗由细胞DNA修复机制缺陷引起的几种癌症。然而，许多患有由缺陷引起的癌症(称为HR缺乏症)从PARP抑制剂中受益的人仍然未被识别，因为临床中使用的标准遗传小组无法可靠地检测到导致癌症的HR缺陷。

现在，哈佛医学院的科学家设计了一种算法，可以成功地“读取”癌症驱动缺陷的分子特征，并确定可以从PARP抑制剂治疗中获益的患者。研究人员表示，如果将其纳入标准基因组测试，该算法可以大大扩展可以从PARP抑制剂治疗中获益的患者群，但目前尚未获得。

关于这项工作的报告将于4月15日在Nature Genetics上发表。“精确定位可行的遗传生物标志物并用专门针对相关癌症驱动途径的药物治疗患者是精准医学的核心。我们相信我们的算法可以极大地提高医生提供这种个性化治疗的能力，”研究资深作者Peter Park说。 ，HMS Blavatnik研究所的生物医学信息学教授。

PARP抑制剂最常用于乳腺癌患者，其BRCA基因突变。BRCA突变可以干扰细胞的HR机制，这是细胞用于修复有害DNA断裂的机制。然而，并非所有HR缺乏的人都有BRCA突变。事实上，许多患有HR缺陷的乳腺癌患者没有BRCA突变。因此，最常用的基因测试 - 旨在寻找BRCA突变 - 错过了潜在的HR缺陷，可导致乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和其他癌症。因此，研究人员表示，许多由HR基因缺陷引发的癌症病例仍未被标准基因检测检测到。

“我们怀疑有更多没有BRCA突变的患者可以从PARP抑制剂中获益，但医生不知道他们是哪种。我们的方法可以帮助弥补这一差距，”Park说。

计算机到诊所鉴于HR基因缺陷是多种癌症的基础，研究人员表示，他们希望新算法可以迅速纳入医院已有的基因检测中。

“成千上万的癌症患者通过许多医院的基因组进行了分析，我们认为我们的算法能够以更高的灵敏度检测潜在的致癌缺陷的分子足迹，”研究第一作者，博士后Doga Gulhan说。 HMS生物医学信息学系研究员。“此类检测的首要目标是帮助临床医生根据特定基因缺陷的缺失或存在确定每位患者的最佳治疗方案。”

该团队的分析表明，仅在乳腺癌的情况下，将该算法纳入当前的遗传小组将使可以从PARP抑制剂中受益的患者数量增加一倍。在2018年诊断出的270,000例新乳腺癌病例中，5%至10%(13,500至27,000)归因于BRCA缺陷。通过计算机模拟分析，研究人员确定了两倍于乳腺癌的病例(27,00至54,000)，其中包含没有BRCA突变的HR缺陷的基因组足迹。

患有BRCA基因缺陷的乳腺癌患者 - 可靠但不是HR缺乏的唯一标志 - 已经成功用PARP抑制剂治疗。但研究人员指出，新出现的证据表明，由HR缺陷驱动的许多其他癌症也可以从PARP抑制剂治疗中获益。Park表示，由于新算法检测到HR缺陷的分子特征，因此签名的存在可用作预测生物标志物，用于对多种癌症中PARP抑制剂的反应。

癌症的语言每个肿瘤都有自己的语言，并留下了其起源的书面分子踪迹。癌症突变可能来自基因结构中的遗传性畸形或来自环境因素，例如紫外线辐射或香烟烟雾。这些破坏者中的每一个都会导致细胞DNA的特异性改变。结果，DNA链的字母被扰乱 - 遗传拼写错误，可导致癌症。新算法能够识别这种拼写错误的特征模式以检测HR缺陷的存在。

目前，只有当一个人的整个基因组 - 大约20,000个基因 - 进行测序时，才能检测出基因样本中HR的分子线索。然而，这种广泛的测序不是在临床中进行的，并且仅限于研究用途。相比之下，大多数标准遗传小组分析200至400个基因。

新算法的优势在于，即使在仅分析基因子集的标准临床试验中，它也可以看到HR缺陷的分子足迹。研究人员表示，他们的算法在检测HR缺陷的存在方面更为出色，因为它对数千个完全测序的肿瘤基因组进行了“训练”。这种广泛的训练为算法提供了更广泛的词汇，使其能够根据更少的分子线索阅读和解释更多的分子语言和拼写错误。

该算法仅从少数几个基因和一些突变中发现HR缺陷标记的能力类似于能够基于单个章节(400个左右的基因)而不是整本书(20,000个)来理解文本的含义。完全测序的基因)，研究人员解释说。

更好地阅读理解

为了测试其模型的准确性，称为SigMA(签名突变分析)，研究人员测量了其对全基因组测序分析的730个样本的性能，全基因组测序是突变检测的黄金标准。尽管读取的基因少得多且突变较少，但SigMA模型正确识别了221个HR缺陷样本中的163个，准确率为74%。研究小组表示，这是一项显着改进，目前的算法能够以30%至40%的比率检测出HR缺陷的癌细胞。

为了衡量SigMA在真实基因组中的表现，研究人员将其应用于之前通过标准基因检测分析的患者的878个乳腺肿瘤样本。该算法确定23%的肿瘤样本具有HR缺乏的标志。该算法还检测了其他类型癌症中先前未识别的HR缺陷，范围从食管癌中的5%和卵巢癌中38%的样本。

为了确定该算法是否能够准确预测对PARP抑制剂的反应，科学家分析了来自14种用四种PARP抑制剂治疗的癌症类型的383名患者肿瘤细胞系的实验结果。通过SigMA算法鉴定的具有HR缺乏分子标记的乳腺癌细胞系对PARP抑制剂olaparib的响应优于不具有HR缺乏的分子标记的细胞。在用三种其他PARP抑制剂处理的乳腺癌细胞系中观察到类似的效果。如果通过SigMA模型将其鉴定为HR缺陷，其他肿瘤类型对PARP抑制剂的反应也更好。该研究小组表示，该观察结果表明该算法可以可靠地识别可能受益于PARP抑制剂的患者。

“在过去几个月里，我们已经与许多临床医生进行了交谈，我们已开始多次合作，根据我们的预测，临床试验中的其他患者将获得药物，”Park说。“我们认为通过这种计算方法可以对癌症治疗产生真正的影响。”

研究人员警告说，SigMA模型不能检测某些极少数突变的癌症的HR缺陷 - 例如成神经管细胞瘤(一种脑癌)和尤文肉瘤(一种骨癌)。然而，随着公众可获得的完全测序基因组的数量增加，该算法可以在更多肿瘤类型上训练以检测更多种类的基因突变。

“算法的准确性因癌症类型而异，”Park说。“但即使检测率不高，仍然会发现其他病例，否则会被错过。这最终意味着对更多人进行更有针对性的治疗。”

标签：癌症的分子