普林斯顿大学领导的一组研究人员发现了一种促进癌症扩散到骨骼的因素，为可以减轻癌症定植骨骼能力的治疗方法开辟了道路。Mark Esposito，Yibin Kang及其同事的研究发表在4月15日的Nature Cell Biology上。
“绝大多数人类癌症是来自上皮细胞的癌症，”分子生物学教授，该论文的通讯作者康说。癌症从单个突变细胞生长成肿瘤，即固体肿瘤细胞。只要它仍然包含在其起源部位，肿瘤可能会破坏其宿主器官的功能，但它只会间接影响身体的其他部分。然而，癌症通常会转移 - 即扩散 - 以定居其他远端组织。例如，乳腺癌通常转移到肺，肝，脑和骨。肿瘤已经转移的患者遭受更大的全身性破坏并且更不可能成功治愈。大多数癌症死亡发生在转移后，因此，了解控制或促进此过程的信号非常重要。Kang的团队检查了体内表面的上皮细胞的运动性或移动能力，包括皮肤，器官和血管。
“上皮细胞通常不会运动，但癌细胞经历一个称为上皮 - 间质转化或EMT的过程，变得更加迁移并逃离原发肿瘤，”Kang解释说。“一旦它们到达远处器官，它们必须经过逆转过程，间充质 - 上皮细胞转变或MET，恢复到上皮状态，以便增殖并形成转移性集落。”
尽管对EMT进行了很好的研究，但驱动MET的信号仍然知之甚少。人们认为MET是由癌细胞表面蛋白与天然存在于被定植组织中的细胞上发现的相应配体或受体之间的相互作用触发的。在研究驱动癌症转移和骨骼中MET的信号时，普林斯顿研究人员的注意力被吸引到称为E-选择素的粘附分子。
E-选择素存在于整个身体毛细血管的细胞上，它有助于在炎症期间从血液中募集免疫细胞，使它们能够锁住。长期以来一直怀疑E-选择蛋白可能在转移过程中以类似的方式促进癌细胞向二级器官的募集，但尚未发现这种情况。事实上，完全缺乏E-选择素的小鼠不能防止乳腺癌细胞的肺定植。这可能部分归因于E-选择蛋白的分布;研究人员发现，E-选择素在骨血管系统中的表达强于肺部。因此，他们观察到缺乏E-选择蛋白的小鼠比正常动物更不易于骨转移。但重要的是，
“我们的研究表明，这种环境被癌细胞转移所劫持，因此E-选择素在其早期生长阶段培育癌细胞，”康培实验室的博士后研究员，该组织报告的主要作者埃斯波西托说。
“我们在这项研究中发现，当肿瘤细胞与骨血管E-选择素结合时，它们经历MET，同时通过Wnt途径表现出升高的信号传导，以增强其癌症干细胞特性并促进新的肿瘤生长，”康说。
骨E-选择素如何在癌细胞中刺激这些反应?
“E-选择蛋白结合需要通过一系列酶蛋白催化的独特糖装饰对其配体进行特殊修饰，”Kang说。E-选择蛋白与癌细胞上这种特殊修饰蛋白的结合是刺激MET并支持癌细胞生长的原因。该配体的身份仍然未知，因此需要进一步研究该主题。
无论其特性如何，已经清楚该配体强烈影响癌症结果。对人类乳腺癌队列的分析表明，执行糖修饰的蛋白质表达升高与转移复发的机会增加有关。此外，研究人员确定了蛋白质Glg1，他们认为这可能有助于配体的成熟或表面表达，作为骨转移的预后标志物。这些发现呈现出诱人的可能性：干扰配体与E-选择蛋白相互作用的能力可能会减少骨转移。
为了研究这一点，Kang的研究小组使用了一种名为Uproleselan的药物，这是一种阻止E-选择蛋白结合的糖模拟化合物。Uproleselan的实验表明，它可以显着减少骨转移，并为注射人乳腺癌细胞的小鼠提供生存优势。“虽然在临床上尚未经过测试，但在这项研究中进行的小鼠实验显示了这些化合物对减少骨转移的治疗益处，”Kang说。
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