马萨诸塞州综合医院(MGH)的研究人员已经发现了细胞感知蛋白酶体功能障碍的机制 - 一种降解不需要的或有缺陷的蛋白质的细胞成分 - 并通过编辑关键传感蛋白的氨基酸序列以先前未描述的方式作出反应。蛋白酶体功能障碍可导致异常蛋白质的累积，这种蛋白质是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的特征，也可见于正常衰老。该报告发表在Cell杂志上。
蛋白酶体由约20种蛋白质组成，这些蛋白质形成一种结构，其中以高度调节的方式处理不需要的细胞蛋白质。健康细胞通过增加其组分蛋白的产生来响应蛋白酶功能障碍。两年前，研究人员Gary Ruvkun博士是细胞论文的高级作者，主要作者Nicolas Lehrbach博士 - 两人都是MGH分子生物学系- 发现了一系列传感和信号蛋白，包括转录因子SKN-1A，允许秀丽隐杆线虫蛔虫中的细胞检测并响应蛋白酶体功能障碍。
由Ruvkun实验室的Peter Breen共同撰写的Cell论文描述了SKN-1A及其哺乳动物对应物Nrf1是如何通过添加称为聚糖的糖分子进行修饰的，这种修饰在细胞分泌的蛋白质中很常见但很少见。 DNA结合调节蛋白。在正常情况下，SKN-1A / Nrf1被蛋白酶体有效降解，使该蛋白质成为蛋白酶体功能的自然监测。如果超过蛋白酶体能力，例如蛋白质的过量聚集，则SKN-1A / Nrf1不会完全降解并与蛋白酶体基因附近的DNA结合，诱导产生额外的蛋白酶体直至蛋白质再次充分降解。
在他们的2016年论文中，Lehrbach和Ruvkun证明了SKN-1A / Nrf1的激活需要酶促修剪蛋白质以及添加和随后去除聚糖分子。但这些事件的功能意义尚不清楚。在本文中，他们表明从SKN-1A-PNG-1中去除聚糖的蛋白质不仅可以去除这些糖，还可以编辑SKN-1A中的氨基酸序列，将四个天冬酰胺残基转化为天冬氨酸。如果天冬酰胺转化为不同的氨基酸，则SKN-1A功能失调。基因导入天冬氨酸分子激活SKN-1A而不需要PNG-1，这表明蛋白质序列编辑而不是去糖基化是SKN-1A功能的关键。
研究人员还发现，SKN-1A的工程化过度活化，将四种去糖基化的天冬酰胺基因改变为天冬氨酸，对蛋白酶体维持和抗逆性产生显着影响。过度活跃的SKN-1A赋予蛋白酶体抑制剂极强的抵抗力，并有效地“治愈”线虫模型的阿尔茨海默病。
作者指出，这一发现在癌症，衰老，神经退行性疾病和一种罕见的人类疾病中具有重要的应用，这种疾病涉及一种名为NGLY1的蛋白质的突变，NGLY1是人类的蛔虫PNG-1，它影响许多神经细胞的功能。目前研究在秀丽隐杆线虫中的发现表明，人类疾病还涉及未能将Nrf1中的糖修饰天冬酰胺编辑成天冬氨酸，从而使蛋白酶体对蛋白质聚集反应的能力丧失。预编辑这些天冬酰胺分子的干预可能会重新激活受影响患者的蛋白酶体基因。
“我们还不明白为什么SKN-1A / Nrf1的序列编辑对于调节蛋白酶体基因至关重要，”Lehrbach说。“更深入的机制理解可能有助于NGLY1缺乏症和其他神经退行性疾病治疗的发展。寻找受去糖基因依赖性序列编辑调控的其他蛋白质也将是有趣的。”
Lehrbach和Ruvkun于4月11日在eLife杂志上发表的第二篇论文探讨了蛋白质聚集如何触发SKN-1A的激活以及激活如何激活细胞的反应。累积受损和错误折叠的蛋白质是阿尔茨海默病和其他成人发病的神经退行性疾病的标志，在本文中，研究人员表明人类淀粉样蛋白β在秀丽隐杆线虫阿尔茨海默氏症模型中的表达触发了SKN-1A诱导的蛋白酶体基因的激活。表达。然后，活化的SKN-1A赋予对淀粉样蛋白β聚集的年龄依赖性作用的抵抗，减缓阿尔茨海默氏病相关肽的积累并延迟细胞功能障碍。
“这些研究结果表明，SKN-1A调查蛋白质折叠并调整蛋白酶体能力以满足蛋白质质量控制需求，”Lehrbach解释说。“虽然缺乏SKN-1A的秀丽隐杆线虫突变体显示出错误折叠蛋白质的年龄依赖性毒性，减少其寿命，增加SKN-1A水平足以延长动物的存活率。该途径减轻年龄影响的能力 -相关蛋白质错误折叠和聚集支持了增加人体Nrf1活性的药物或干预措施可能有助于衰老和治疗与年龄相关的神经的可能性。“
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