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CircRNA与dsRNA活化的蛋白激酶结合后者与先天免疫有关

共价闭合的环状RNA(circRNA)是由前体mRNA反向剪接真核生物中数千个基因的外显子产生的。它们通常以低水平表达,并且通常表现出细胞类型特异性和组织特异性模式。

circRNAs的研究,特别是它们的功能,由于它们的环状构象和与线性mRNA对应物的序列重叠而具有挑战性。

在Cell发表的一项研究中,由中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的陈玲玲博士和CAS-MPG计算生物学合作研究所的杨莉博士领导的研究小组发现大多数检查的circRNA倾向于形成16-26bp的分子内不完美的RNA双链体。此外,circRNA优先结合dsRNA活化蛋白激酶(PKR),其与先天免疫相关并充当PKR抑制剂。

由于circRNA在正常条件下在检查的细胞和组织中是稳定的,科学家们试图确定它们是否可以在某些类型的细胞应激下降解。他们发现聚(I:C)和脑心肌炎(EMCV)dsRNA可以在病毒感染时通过激活的RNase L引发全球circRNA降解。该研究还与上海仁济医院的沉楠博士合作,研究表明,circRNA表达失调和PKR活化与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)有关。

有趣的是,尽管环化RNA和线性RNA都被RNase L降解,但陈博士实验室早期的研究表明,新生的circRNA产生很少见。因此,从早期mRNA产生的新circRNA的量不能克服早期先天免疫应答后短时间内RNase L的快速降解。这导致circRNA的全局丧失和随后释放的circRNA相关PKR,从而允许PKR活化。

PKR由dsRNA直接激活,并在对dsRNA的细胞质反应中起重要作用。为了了解circRNA如何与PKR结合并调节其活化,研究人员通过引物延伸和突变分析(SHAPE-MaP)分析优化了选择性2'-羟基酰化,发现大多数检测到的circRNA倾向于形成16-26 bp的不完全RNA双链体可以作为细胞中的PKR抑制剂。这表明在先天免疫应答的早期阶段PKR活化需要RNase L大量且快速地降解circRNA。

进一步检查SLE患者来源的细胞显示减少的circRNA表达,自发的RNase L活化和增加的PKR。它还表明,circRNA的过表达强有力地降低了SLE患者衍生细胞中异常的PKR激活级联。

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