一个国际研究团队在能源部的SLAC国家加速器实验室使用X射线激光器创建了两个褪黑素受体的第一个详细地图，这些受体告诉我们的身体什么时候入睡或醒来并指导其他生物过程。更好地了解它们的工作原理可以使研究人员设计出更好的药物来对抗睡眠障碍，癌症和2型糖尿病。他们的研究结果在两篇论文今天发表在自然。
由南加州大学领导的研究小组使用来自SLAC的Linac相干光源(LCLS)的X射线来绘制受体，MT1和MT2，它们与四种不同的化合物结合，这些化合物激活受体：一种失眠药物，一种药物，将褪黑激素与抗抑郁药血清素和两种褪黑激素类似物混合。
他们发现两种褪黑激素受体都含有嵌入我们体内细胞脂肪膜的狭窄通道。这些通道只允许褪黑激素 - 可以存在于水和脂肪中 - 通过，阻断血清素，血清素具有相似的结构，但只在水环境中幸福。尽管两种受体之间存在结构相似性，但他们还发现了一些更大的化合物如何仅靶向MT1而不是MT2。这应该告知设计选择性靶向MT1的药物，这是迄今为止具有挑战性的。
这些受体在人体中发挥着极其重要的作用，并且是制药工业高度关注的主要药物靶标。通过这项工作，我们能够非常详细地了解褪黑激素如何与这些受体结合。“
Linda Johansson，USC的博士后学者，负责MT2的结构工作该睡了人们这样做，鸟类做，鱼做。几乎动物王国中的所有生物都在睡觉，这是有充分理由的。对于大脑来说，休息，处理和存储我们在白天积累的记忆至关重要。褪黑激素是调节我们睡眠 - 觉醒周期的激素。当有光时，褪黑激素的产生受到抑制，但当黑暗来临时，这是我们大脑进入睡眠状态的信号。“
共同作者，SLAC的科学家Alex Batyuk
褪黑激素受体属于称为G蛋白偶联受体(GPCR)的一组膜受体，其调节人体中几乎所有的生理和感觉过程。MT1和MT2存在于全身许多地方，包括大脑，视网膜，心血管系统，肝脏，肾脏，脾脏和肠道。
这些受体监督我们的时钟基因，身体内部时钟的计时器或昼夜节律。在完美的世界中，我们的内部时钟将与太阳的升起和设置同步。但是当人们跨越时区旅行，过夜工作或在屏幕或其他人工蓝光源前花费太多时间时，这些计时员会被抛弃。
控制节奏
当我们的昼夜节律被破坏时，它可能导致许多下游症状，增加患癌症，2型糖尿病和情绪障碍的风险。MT1尤其在控制这些节律中起重要作用，但设计能够选择性靶向该受体的药物已证明是困难的。许多人服用非处方褪黑素补充剂来对抗睡眠问题或改变他们的昼夜节律，但这些药物的效果常常会在数小时内消失。
通过破解这些受体的蓝图并绘制配体如何结合并激活它们，研究人员为其他人设计了更安全，更有效且能够选择性靶向每种受体的药物。
收获水晶
“自从60年前发现褪黑激素以来，已经有许多具有里程碑意义的发现导致了这一时刻，”纽约州立大学布法罗分校药理学和毒理学杰出教授Margarita L. Dubocovich说，他开创了功能性褪黑激素受体的鉴定方法。在80年代早期，并为这项研究提供了一个外部视角。“尽管取得了显着进展，我的团队和世界各地的研究人员仍然难以发现选择性MT1药物。阐明MT1和MT2受体的晶体结构开辟了令人兴奋的新章节，用于开发治疗睡眠或昼夜节律紊乱的药物，这些疾病已知导致精神病，新陈代谢，肿瘤和许多其他疾病。
为了映射像蛋白质这样的生物分子，研究人员经常使用一种称为X射线晶体学的方法，从这些蛋白质的结晶形式散射X射线，并使用这种模式来获得三维结构。到目前为止，绘制MT1，MT2和类似受体的挑战是生长足够大的晶体以获得高分辨率结构的难度。
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