凯斯西储大学医学院的研究人员发现了一种阻止与多种疾病相关的免疫细胞死亡的方法，包括败血症，炎症性肠病(IBD)和关节炎。
发表在“科学免疫学”杂志上的研究结果确定了一种有效抑制炎症细胞死亡的化学物质。细胞经常穿透它们自己的膜以响应极端炎症 - 一种叫做pyroptosis的细胞自杀。在人体细胞和动物模型中，化学物质可防止这些致命的孔在细胞膜内形成。这是一种阻止这种破坏性过程的新药理学方法。
“到目前为止，还没有直接抑制细胞孔形成的药理学机制，”凯斯西储大学医学院医学博士，医学博士，Arline H.和柯蒂斯F.加文教授Derek Abbott表示。癌症中心，其实验室完成了这项工作。“我们知道necrosulfonamide抑制了另一种类型的孔隙形成，并且有预感它也可能对抗pyroptosis。我们发现necrosulfonamide在我们的败血症模型中是有效的，并且可以有效治疗因炎症而恶化的疾病。“
在这项新研究中，接触化学坏死磺酰胺治疗的小鼠在接触导致炎症的细菌蛋白后，比未治疗的小鼠存活时间更长。结果表明该化学物质可缓解与细菌性败血症相关的极端有害炎症。以前从未研究过去甲磺酰胺作为药理学试剂。
Pyroptosis是许多疾病恶性循环的一部分。当垂死的细胞在它们的膜上戳孔时，它们会泄漏分子，从而吸收更多的免疫细胞。新细胞的突然涌入也引发细胞死亡，并发生另一轮细胞凋亡。可导致慢性炎症，包括关节炎和IBD的基础类型。雅培还是Case Western Reserve医学院的病理学教授和医学科学家培训计划(MSTP)的联合主任，他的团队寻求一种方法来阻止pyroptosis，同时保留其他必要的免疫细胞功能。
研究人员将necrosulfonamide添加到实验室培养的人体细胞中进行了测试。即使面对像细菌这样的炎症触发因素，暴露于化学物质的免疫细胞仍保持完整。他们没有泄漏染料或其他分子，仍然向其他细胞发送信号，作为正常，健康功能的一部分。
这项新研究还描述了坏死磺酰胺如何在细胞内发挥作用。Abbott的团队使用生化分析显示它直接附着于gasdermin D-a蛋白质，破坏细胞膜。在pyroptosis期间，gasdermin D的长链聚集在细胞膜内，形成毛孔。Necrosulfonamide实际上妨碍了这个过程。由于附着大化学物质，gasdermin D不能聚集。
研究人员研究了不同的gasdermin D变异，以确定necrosulfonamide附着的确切位置。他们发现它附着在gasdermin D蛋白相互连接的区域。特异性附着机制不同于化学物质如何抑制与其他类型细胞死亡有关的酶。
“我们的研究结果表明，胃肠道D抑制剂在临床上是可行的，”该研究的第一作者，凯斯西储大学医学院MSTP的学生Joseph Rathkey说。“我们已经提供了可以抑制破坏性孔隙形成的原理证据，并且gasdermin D是一种可行的药物靶标。”他说，像necrosulfonamide这样的化学物质的“高治疗潜力”可以为未来的人体研究提供信息。
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