导读TRAIL是TNF家族配体的成员，通过激活其受体，死亡受体4和DR5引起胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡。ONC201最初被鉴定为抑制Akt和ERK的小分子，导
TRAIL是TNF家族配体的成员，通过激活其受体，死亡受体4和DR5引起胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡。
ONC201最初被鉴定为抑制Akt和ERK的小分子，导致Foxo3a的去磷酸化，从而诱导TRAIL转录。
最近，两个独立的小组，Fox Chase的Wafik El Deiry和MD Anderson的Michael Andreeff报道，ONC201通过细胞应激机制诱导细胞死亡，与TRAIL转录无关。基因表达谱分析显示ONC201诱导内质网(ER)应激或整合应激反应相关基因，例如激活转录因子4(ATF4)和C / EBP同源蛋白(CHOP)。
国家癌症研究所癌症研究中心的Lipkowitz博士研究小组的研究人员观察到ONC201通过TRAIL非依赖性机制杀死乳腺癌细胞。延时活细胞成像显示，ONC201诱导细胞膜膨胀，随后破裂，不同于经历细胞凋亡的细胞的形态。他们发现ONC201抑制线粒体呼吸并诱导线粒体结构损伤。此外，他们发现ONC201可减少线粒体DNA拷贝数。重要的是，依赖于糖酵解的细胞，例如富马酸水合酶缺陷的癌细胞和具有减少量的线粒体DNA的多种癌细胞系对ONC201具有抗性。ONC201在乳腺癌细胞中诱导ATF4和CHOP，
“我们的工作确定了ONC201细胞毒性的新机制，该机制基于线粒体功能的破坏，导致依赖于线粒体呼吸的癌细胞中ATP耗尽和细胞死亡。我们的研究还表明依赖于糖酵解的癌细胞将会耐受ONC201“NCI女性恶性肿瘤科主任Stanley Lipkowitz博士。
标签：乳腺癌细胞
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