利用人脑细胞，格拉德斯通研究所的科学家们发现了阿兹海默病(一种叫做apoE4的基因)的主要遗传风险因素的原因和潜在解决方案。
与基因的最常见版本apoE3相比，使apoE4基因的一个拷贝超过一个人患阿尔茨海默病的可能性的两倍，并且具有两个拷贝的基因使风险增加12倍。
apoE4基因产生同名蛋白质。apoE4蛋白仅在一点上与apoE3蛋白不同，但单一变化足以改变其主要结构，从而改变其功能。科学家们一直不清楚为什么apoE4比其他版本的蛋白质对脑细胞更具破坏性。
在一项新的研究中发表在“自然医学”杂志上，研究人员揭示了apoE4如何赋予人脑细胞阿尔茨海默病的风险。更重要的是，他们能够通过用小分子将它变成无害的apoE3样版本来消除apoE4造成的损害。
更好的模型
大多数阿尔茨海默氏症的研究和药物开发都是在这种疾病的小鼠模型中完成的。然而，一系列临床试验失败促使科学家转向其他模型。
“过去10年来阿尔茨海默病的药物开发在很大程度上令人失望，”主要作者，医学博士，医学博士，高级研究员兼格拉德斯通转化促进中心主任说。
“许多药物在小鼠模型中运作良好，但到目前为止它们在临床试验中都失败了。这个领域的一个问题是这些小鼠模型真的很难模仿人类疾病。“
相反，黄决定使用人体细胞模拟疾病并测试新药。由于诱导多能干细胞技术，他的团队首次能够检测apoE4对人脑细胞的影响。为此，研究人员创建了阿尔茨海默病患者捐赠的皮肤细胞中的神经元，其中包含两个拷贝的apoE4基因，以及来自具有两个拷贝的apoE3基因的健康个体。
研究人员证实，在人类神经元中，畸形的apoE4蛋白不能正常运作，并在细胞中分解成致病的碎片。该过程导致阿尔茨海默病中常见的许多问题，包括蛋白质tau和淀粉样蛋白肽的积累。
值得注意的是，apoE4的存在不会改变小鼠神经元中淀粉样蛋白β的产生。但在人类细胞中，科学家注意到apoE4对增加淀粉样蛋白β产生具有非常明显的作用，这突出了apoE4控制β淀粉样蛋白代谢方式的物种差异。
“apoE4对淀粉样蛋白β的作用存在重要的物种差异，”该论文的第一作者，格拉德斯通的前研究科学家王承忠博士说。“在小鼠神经元中没有观察到淀粉样蛋白β产生增加，并且可能解释了小鼠和人类之间关于药物疗效的一些差异。这对于未来的药物开发将是非常重要的信息。“
修复有毒蛋白质
一旦科学家证实apoE4确实会导致与阿尔茨海默病相关的人体细胞受损，一个关键问题仍然存在：apoE4的存在如何导致细胞损伤?是否存在apoE4导致正常apoE3功能丧失，或apoE4的添加是否会引起毒性作用?
“解决这个问题从根本上讲是非常重要的，因为它会改变你对待问题的方式，”黄先生解释说，他也是加州大学旧金山分校的神经病学和病理学教授。“如果损害是由于蛋白质功能的丧失引起的，那么你会想要增加蛋白质水平以补充这些功能。但是，如果蛋白质的积累导致毒性功能，你想要降低蛋白质的产量，以阻止其产生不利影响。“
为了回答这个问题，研究人员研究了不能产生任何一种apoE蛋白形式的脑细胞，神经元看起来和功能就像apoE3细胞一样。然而，如果研究人员添加apoE4，细胞就会充满与阿尔茨海默病相关的病症。这一发现表明，apoE4的存在 - 而不是apoE3的缺乏 - 促进了这种疾病。
最后，研究人员寻找修复apoE4引起的异常的方法。在早期的工作中，黄和他的合作者开发了一类可以改变有害apoE4蛋白结构的化合物，因此它类似于无害的apoE3蛋白，被称为apoE4“结构校正剂”。
用结构校正剂处理人apoE4神经元消除了阿尔茨海默病的症状，恢复了细胞的正常功能，并改善了细胞存活。Huang现在正在与他在学术界和制药行业的合作者一起改进这些化合物，以便将来可以在人类患者身上进行测试。
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