发现儿童细胞衰退的新原因

在最近发表在Cell Reports上的一篇论文中，圣路易斯大学的研究人员发现了为什么细胞在患有罕见和致命疾病的儿童中迅速衰老的新答案。该数据指出细胞复制压力和错误的先天免疫反应是罪魁祸首，该团队在实验室中成功地用维生素D阻断这些过程

Susana Gonzalo，博士，SLU生物化学和分子生物学副教授，她的实验室检查了人类和动物细胞，这种细胞与一种名为Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)的罕见疾病有关。

HGPS是由单个基因的随机突变引起的，该基因导致儿童快速老化。患有这种疾病的儿童会出现许多与衰老相关的典型变化和疾病，包括脱发，皮肤老化，关节异常和骨质流失。这种疾病导致动脉粥样硬化 - 阻塞动脉的脂肪沉积 - 患有这种疾病的患者死于心血管并发症，如青少年中风或心肌梗塞。

由于遗传图谱，科学家现在知道HGPS是由LMNA基因的突变引起的，该基因编码核纤层蛋白A蛋白。Lamin A作为支架，保持细胞核的组织和形状。这种蛋白质的缩短，突变版本被称为progerin，它会导致细胞核和细胞变得不稳定，导致细胞过早老化。

“那些患有早衰症的人在他们的DNA中有一个突变，编码这些蛋白质，”Gonzalo说。“progerin的存在使核心变得混乱。”

这是一个问题，因为细胞核容纳了我们的DNA。细胞的健康和繁殖与我们的基因组完整性密切相关 - 细胞能够忠实地将DNA信息传递给新细胞。我们的DNA复制中的错误或障碍导致断裂和突变，这与癌症和衰老有关。

Gonzalo实验室的研究表明，复制应激是HGPS患者细胞中潜在DNA损伤积累的关键原因。当复制DNA的机器遇到障碍时，就会发生复制压力，使复制停止，直到障碍物被移除。

通常，我们的细胞已经采取了许多策略来解决这些障碍，然后成功地继续进行DNA复制。然而，对于那些患有HGPS的人来说，Gonzalo发现progerin导致这些策略动摇。复制压力可能会破坏细胞的繁殖能力。

Gonzalo和她的团队发现了progerin导致损害的两种新机制。首先，progerin诱导复制机制的停滞，同时阻碍了对新复制的DNA的适当保护。这导致DNA被核酸酶捕获，核酸酶降解新合成的DNA，从而导致遗传物质的损失。

他们还发现了progerin引起细胞毒性的另一种方式。

科学家们知道DNA损伤和复制压力不仅是导致衰老和癌症的基因组不稳定的基础，而且它们也有助于激活炎症反应。

“当DNA片段从细胞核外部渗漏到细胞质中时，细胞将这种物质视为异物，”Gonzalo说。“这激活了一系列免疫反应。特别地，当细胞认为它感知需要进行的病毒或细菌感染时，被激活的信号级联被称为干扰素应答。

“我们发现这种情况发生在早衰细胞中，并导致细胞衰退。”

在证明progerin引发复制应激和核酸酶介导的新复制DNA降解，并激活干扰素途径后，研究小组想知道它们是否可以逆转这些问题。他们发现，当他们使用包括维生素D在内的化合物来减少复制压力和干扰素反应时，细胞适应性得到改善。

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