糖醛酸途径中的代谢中间体损害肺癌转移

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所杨伟伟博士和中国科学院大连化学物理研究所李国辉博士领导的研究小组于6月26日在线发表于“自然”杂志上。报道了尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-葡萄糖)的新功能，尿糖酸途径中的代谢中间体：它通过加速SNAI1 mRNA衰变来损害肺癌转移。

这一发现非常重要，因为肺癌是中国乃至全世界的主要癌症杀手，癌症转移估计导致95%的癌症死亡。仅肺癌就在中国每年造成60多万人死亡。

原发性恶性肿瘤通常可以通过传统疗法如手术，放射和化学疗法有效治疗。然而，在大多数情况下，传统疗法对转移性肿瘤的作用有限。因此，了解肿瘤转移的分子机制有助于为早期发现肿瘤转移提供生物标志物和干预转移的新策略，从而为患者提供更好的预后。

本研究揭示了UDP-葡萄糖在损害肿瘤转移中的独特功能，提出了代谢物调节蛋白功能的新模型，并建立了代谢与RNA稳定性之间的新联系。失调的新陈代谢是癌症的标志。致癌基因和肿瘤抑制基因的突变导致影响肿瘤细胞代谢的多种细胞内信号传导途径的改变，并对其进行重新设计以允许增强的存活和生长。独特的生化微环境进一步影响肿瘤细胞的代谢表型，从而影响肿瘤进展，对治疗的反应和患者结果。

具体而言，研究人员证明，在表皮生长因子受体(EGFR)激活后，UDP-葡萄糖脱氢酶(UGDH)在酪氨酸(Y)473处被磷酸化.UGDH是糖醛酸途径中的限速酶。它催化UDP-葡萄糖生成UDP-葡萄糖醛酸并参与糖胺聚糖的生物合成。

磷酸化的UGDH与HuR结合并将UDP-葡萄糖转化为UDP-葡糖醛酸，其减弱UDP-葡萄糖介导的对HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制，从而增强SNAI1 mRNA稳定性。增加的Snail(由SNAI1编码)表达反过来启动肿瘤细胞的上皮 - 间质转化，从而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移。

此外，科学家们发现，较低的UDP-葡萄糖水平与肺癌的转移和复发密切相关。他们观察到转移性肿瘤中的UDP-葡萄糖水平远低于原发性肿瘤。远处转移患者的UDP-葡萄糖水平远低于无远处转移的患者，肿瘤组织中UGDH Y473磷酸化水平高的患者转移率较高，预后较差。

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