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确定STING基因甲基化可让黑色素瘤逃避免疫系统

免疫系统功能异常会极大地促进癌症的发展。已经批准了几种激活免疫系统以靶向癌细胞的治疗策略来治疗包括黑素瘤在内的不同类型的癌症。然而,一些患者并未显示出对这些新颖且非常有前途的免疫疗法的有益临床反应。在《国家科学院院刊》上发表的一篇新文章中,莫菲特癌症中心的研究人员证明了黑素瘤细胞中STING基因表达的重要缺陷如何有助于其逃避免疫细胞的检测和破坏。

已经发现了几种不同的机制来使癌细胞避免免疫细胞的检测和破坏,包括缺陷的T细胞功能,肿瘤细胞上关键蛋白的表达丧失以及免疫细胞和肿瘤细胞中的缺陷细胞信号传导。有助于肿瘤细胞和免疫细胞之间相互作用的重要信号传导途径是干扰素信号传导途径。干扰素途径增加了允许肿瘤细胞被免疫细胞识别和杀死的分子的表达。干扰素信号传导途径中的关键分子之一是STING,它被cGAS蛋白激活。

莫菲特(Moffitt)的研究人员先前证明,黑素瘤子集中的STING活性通常受到抑制和改变,从而阻止了这些肿瘤细胞被免疫系统靶向的能力。研究小组希望进一步了解黑色素瘤中STING信号转导变化的重要性,并确定STING表达如何被抑制。他们专注于一种称为表观遗传修饰的过程,在此过程中,甲基化基团被添加到基因的DNA调节区域,从而导致基因被关闭。

研究人员进行了一系列实验室实验,发现STING基因的DNA调控区被甲基化基团高度修饰,导致某些黑素瘤细胞系中STING基因表达的丧失。重要的是,他们在早期和晚期黑色素瘤的患者临床样本中证实了这些发现,并显示出相似的甲基化事件和上游STING调节因子cGAS的表达缺失。

接下来,研究人员证明,可以用脱甲基药物或克服甲基化的遗传方法重新激活STING和/或cGAS的表达。这些干预措施成功开启了STING功能活动,当被STING激动剂药物触发时导致干扰素水平升高,这使黑素瘤细胞现在可以被免疫细胞识别并靶向破坏。

这些发现首次证明了克服STING基因甲基化的策略可以在与STING激动剂药物联合使用时恢复黑色素瘤中的干扰素信号传导和免疫细胞活性,并改善基于细胞的免疫疗法。

James J.Mulé博士说:“这些研究表明,在黑色素瘤中完整的STING通路对于最佳T细胞免疫疗法的成功至关重要,以及如何通过联合疗法克服基因过度甲基化的黑色素瘤病例中显着的STING缺陷。” ,是莫菲特(Moffitt)翻译科学的资深作者和副中心主任。“除非对患者的黑色素瘤进行完整和有缺陷的STING预筛查,否则迄今为止,STING激动剂的临床试验均一致失败,这一点也不足为奇。”

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