抗疟疾抗药性的快速途径

人们认为抗疟疾药物的抗药性主要来自寄生虫基因组的变化。然而，根据由“la Caixa”支持的ISGlobal和安特卫普热带医学研究所(ITM)领导的一项新研究，恶性疟原虫也可能通过表观遗传变化对某些抗疟疾化合物产生抗药性。这是值得关注的，因为即使在单次感染过程中，在表观遗传水平上获得的抗性也会迅速产生。

恶性疟原虫是最致命的疟疾寄生虫，已对所有抗疟疾药物产生抗药性，包括青蒿素联合疗法(ACTs)，这是目前的一线治疗方法。大多数已知的恶性疟原虫机制寄生虫对抗疟药产生抗药性是由于基因组的变化。然而，由AlfredCortés(ISGlobal)和Anna Rosanas-Urgell(ITM)领导的研究小组探讨了表面遗传学(即不涉及DNA序列改变的基因表达变化)在抗疟疾抗药性中的作用。特别是，他们观察了两个寄生虫基因 - clag3.1和clag3.2--其表达受表观遗传机制调节，并决定了一种称为疟原虫表面阴离子通道(PSAC)的通道的活性，该通道调节营养素的进入和其他分子进入受寄生虫感染的红细胞。此前，Cortés和他的团队发现clag3表达的转换导致PSAC渗透性的变化和对寄生虫有毒化合物的抗性。

在这项研究中，研究人员调查了其他抗疟疾药物是否需要clag3到达其细胞内靶标，因此可能通过表观遗传机制容易发生寄生虫抗性。他们发现某些化合物如双噻唑鎓盐T3和T16需要clag3基因的产物才能进入受感染的红细胞。此外，恶性疟原虫种群可通过选择两种基因表达降低的寄生虫而对这些化合物产生抗性。相反，预测使用转运途径进入受感染的红细胞的其他化合物，例如强力霉素，阿奇霉素或苯芴醇，不需要表达clag3基因用于其抗疟疾活性。

“这些结果表明恶性疟原虫可以通过clag3基因表达的表观遗传变化对某些抗疟疾化合物产生抗性，”该研究的共同第一作者，与Anastasia Pickford和Nuria Rovira一起解释的Sofia Mira解释说。“这些结果与药物开发工作有关，因为即使在单一感染过程中，表观遗传机制的抵抗也很快就会出现，”Cortés补充道。“它也很容易逆转，为寄生虫提供了非凡的可塑性。”

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