Nanosponges吸收毒素并帮助修复组织

为了将他刚刚起步的实验室带到新的高度，张良芳制定了一个他认为简单明了的计划。它涉及许多同事在那里发现的程序。但是，如果他能够让自己的想法发挥作用，那么在人体头发宽度的千分之一纳米粒子上通过身体安全地运送疗法将是一个很大的障碍。

然而，早在2010年，年轻的纳米工程师无法说服美国生物医学研究的主要资助机构国立卫生研究院支持该项目。几年来，张申请资助四五次，但无济于事。

“这感觉很孤单，”他说。“但我觉得这是非常独特的东西。它可能会成为一件大事。“

从其他项目中获取资金，并从他收到的启动包中，在加利福尼亚大学圣地亚哥分校建立了自己的实验室，张先生为2011年发表在“美国国家科学院院刊”上的突破性论文做了实验。他和同事创造了一类新的纳米粒子，由含碳聚合物制成，可以通过小鼠的血管滑动，而不会引发免疫反应。虽然免疫反应对于杀死引起疾病的病原体很重要，但当它们清除用于提供救生药物的分子时，同样的反应是令人讨厌的。

然后，张和他的团队不仅仅将他们的粒子视为药物传递系统，而是大多数其他研究人员关注的问题。他们重新利用这些颗粒作为“纳米海绵”，捕获并清除血液中的毒素。在实验室实验中，纳米海绵对抗大肠杆菌释放的毒素以及一些难以对抗的细菌。研究人员去年报道，纳米海绵还减缓了类风湿性关节炎小鼠的有害炎症，并将HIV和寨卡病毒转移到这些病毒正常感染的细胞中。

纳米海绵还没有在人体中进行过测试，因为一个不同寻常的想法，他们进行了低调清理：合成的纳米颗粒涂有活细胞膜，这有助于它们融合。而单一的纳米海绵可以根除大量的恶作剧者并不了解他们个人。例如，许多攻击红细胞的毒素会依赖于涂有这些细胞的纳米粒子。张在加州大学圣地亚哥分校的团队和其他人已经创造了一种越来越多的纳米海绵，它们隐藏在红色或白色血细胞膜中，每个都吸收了自己的一系列毒素。

波士顿布莱根妇女医院的医学家科学家奥米德·法罗什扎德(Omid Farokhzad)说，研究纳米粒子作为药物(SN：11/11/16，第22页)，张的工作“打开了整个领域”的膜包覆纳米粒子。许多实验室现在都“建立在张氏集团开发的平台上”。

疯狂的解决方案

当张在十多年前担任麻省理工学院的博士后时，纳米粒子的研究就是药物输送。1995年，美国食品和药物管理局批准了第一个携带抗癌药物的纳米疗法。从那以后，大约50种用于治疗癌症，血友病，多发性硬化症和其他疾病的其他纳米药物已经进入患者护理阶段。

纳米粒子大约是红细胞大小的三分之一，但每个微小粒子可以携带数千种药物分子。为了获得需要去的药物，纳米粒子必须隐藏免疫系统。当免疫细胞遇到外来物质 - 甚至是纳米级物质 - 细胞试图摧毁入侵者并将其从体内移除。纳米医学研究人员认为他们通过用一种称为聚乙二醇或PEG的透明，浓稠液体涂覆颗粒来找到解决方案。张说，免疫细胞会“看到”颗粒为水而不会反应。

PEG并不理想。十多年前，患者研究开始揭示PEG涂层颗粒可能导致人们产生针对PEG的抗体，这可能引发不受欢迎的免疫反应。其他方法，例如装备具有“不吃我”蛋白质的颗粒，肿瘤细胞用来避免免疫攻击，也没有用。然后，张有一丝见解：“如果将粒子伪装成身体那么?”

作为一名化学工程师，张并没有受到许多生物学家需要弄清楚究竟发生了什么的需要。“工程师希望完成它。我们想让它发挥作用，“他说。“在工作之后，我们可能会研究原因。”

当时负责该项目的张氏实验室的研究生Che-Ming Jack Hu回忆说，当时隐藏着人造颗粒的概念，其中有一些不可预测的生物膜“非常不正统”。今天，胡先生在台北市中央研究院领导自己的纳米技术实验室。“人们不知道该怎么做。”但生物工程师胡先生发现混合天然和合成材料令人兴奋的概念。

保护和修复

为了防止免疫系统失控，张和胡开始将循环红细胞膜中的颗粒伪装起来。

早期的实验是噩梦般的。“实验室刚刚成立。我们没有太多的资源，“胡回忆说。他需要老鼠的血液，但该组织尚未批准购买动物。研究人员转向邻近的实验室。“我们告诉他们，'如果你要杀死那些老鼠，我们可以采取一些血吗?'“胡说。

对于习惯于处理化学品和聚合物的胡和同事而言，从动物身上抽血并不容易。他说：“突然之间，我们正在服用这些死老鼠，并用注射器注入心脏以吸取血液。”起初“我们得到的很少。”研究小组得知，老鼠的血液很快凝结。

通过练习，研究人员很快就从每只小鼠身上采集了一毫升血液。胡将红细胞分离出来，剥去它们的膜，然后将膜片轻推到纳米颗粒上。

每毫升血液含有约50亿个红细胞，来自单个红细胞的切割膜可以覆盖数千个纳米颗粒。注入活小鼠后，杂交颗粒通过身体扩散并保持完整三天。“我们很幸运，”胡说到早期的努力。

不久之后，德克萨斯州休斯顿卫理公会研究所的一个团队报告了类似的壮举，用免疫系统的白细胞膜涂覆纳米粒子。与加州大学圣地亚哥分校的研究小组一样，休斯顿研究人员认为他们通过将合成颗粒与活细胞的部分混合在一起。“纳米领域的人们告诉我，我疯了，”纳米工程师Ennio Tasciotti说道。

Tasciotti的研究小组用来自各种白细胞或白细胞的膜覆盖其颗粒。这些颗粒“看起来像白细胞一样，”Tasciotti打趣道。Tasciotti说，白细胞是专家清道夫，它们将“VIP路径”带到感染或外国入侵者的任何地方。当白细胞接触血管表面时，衬里打开以允许细胞进入。

该“leukolike”颗粒可避免攻击被巨噬细胞，它吞噬异物，研究人员在一组刊登在2012年的实验显示，研究人员使用的颗粒跨越内皮细胞，从而弥补了一层携带抗癌药物血管内层。

研究人员于2016年在“自然材料”杂志上报告说，Tasciotti的团队已经用天然的纳米粒替代了合成的纳米粒子，这些纳米粒子是由形成球形斑点的脂肪细胞薄片制成的，称为脂质体。Tasciotti说，由于没有任何人工部件，他的白细胞涂层脂质体或“白细胞体”，迄今为止在实验动物身上进行过测试，可能更容易通过FDA批准用于患者。

Tasciotti说，即使白细胞体没有携带药物，它们也会以有用的方式与活组织相互作用。在2017年在纳米尺度，他和他的同事报道leukosomes能减轻炎症，帮助修复受损组织在小鼠中有炎症性肠病的一种形式的胃肠道。

毒素陷阱

虽然休斯顿团队和其他实验室正在修补纳米剂​​以提供抗癌药物和治愈组织，但张先生冒险进入传染病。

当他和胡先生头脑风暴用于他们的膜包衣颗粒时，他们发现了一个关键的实现。与穿透身体的PEG涂层纳米粒子不同，张和胡的纳米粒子被封闭在生物膜内，这些细胞通常与组织相互作用，并与体内过多的化学信使和分子相互作用。或许，这些交互式膜包衣颗粒可能会对抗毒素，这是病原体的生物武器。

2011年，由于抗生素耐药性被认为是一种严重的公共卫生威胁，张学会了解了成孔毒素。这些小蛋白质由许多病原体释放，包括耐受大多数抗生素的金黄色葡萄球菌菌株MRSA。张说，其中许多毒素会刺破和杀死红细胞。

一些研究人员通过开发抗体，免疫细胞产生的特异性蛋白质来识别和结合特定的异物，从而针对特定的毒素。对张来说，一次瞄准一种毒素似乎很乏味。毒素可能来自各种来源 - MRSA，其他细菌，甚至动物毒液。如果一种药物可以抵消所有的毒素，张说，“那真的很酷。”

对于这种可能性感到困惑，张和胡看到了他们的纳米创造的新潜力。红细胞膜可能能够捕获毒素，而不仅仅是作为纳米粒子的伪装。毒素“喜欢在红细胞中戳孔，”胡说。但如果毒素追踪纳米粒子，毒素会“粘附”在纳米粒子的膜上，不再对细胞造成伤害。相反，麻烦制造者被带到肝脏并被打破。

UC San Diego团队于2013年在Nature Nanotechnology上报告说，用红细胞纳米颗粒接种疫苗可以保护动物免受MRSA产生的毒素的侵害，并显示出可以预防大肠杆菌，毒蛇和蜜蜂的毒素。张，胡及其同事后来扩大了他们的纳米海绵收集范围，包括来自三种白细胞 - 巨噬细胞，中性粒细胞和T细胞的膜覆盖的颗粒。

在美国国家科学院院刊的一项2017年小鼠研究中，巨噬细胞包被的颗粒被捕获并使一些导致脓毒症炎症的分子变得无能为力，这是一种对感染的无法控制的反应，每年导致全球约600万人死亡。

去年9月，该研究小组在Nature Nanotechnology上报告说，中性粒细胞纳米海绵会导致老鼠引起类风湿性关节炎。在11月份在Advanced Materials上报道的实验室培养实验中，涂有T细胞的纳米海绵将HIV转移到实际的T细胞中，这种病毒通常会攻击这些细胞，最终导致艾滋病。

“这是一种非常通用的方法，”康奈尔大学生物工程师Ankur Singh说。“你不必每次都合成一类新的材料。原则上你可以使用FDA批准的[粒子]并在表面上放置不同的细胞膜。“

但他对针对类风湿性关节炎(一种自身免疫性疾病)的研究提出了可能的谨慎态度。中性粒细胞膜通常含有称为自身抗原的蛋白质，其引起免疫反应。如果这种膜用于涂覆纳米粒子，一些自身抗原可能加剧不需要的免疫过程，而这些免疫过程驱动而不是对抗疾病。Singh建议，进一步的实验应该测试不同的患者组织。

目前，Cellics Therapeutics是一家位于圣地亚哥的生物技术初创企业，张在2014年共同创立，希望能够开展红细胞纳米海绵的患者研究。脓毒症和是大约十几个可以成为纳米海绵目标的条件之一。

但获得FDA批准的道路尚不确定。“开发即使是最简单的纳米粒子仍然具有挑战性，”布里格姆妇女医院的Farokhzad说。他说，具有人体和合成成分的颗粒“极大地增加了系统的复杂性”。“但你也大大增加了系统的承诺。”

今天，胡锦涛在的团队正在将纳米海绵概念推向新的方向。研究人员制造了涂有红细胞膜的纳米粒子，并利用这些粒子捕获流感病毒。该方法于2017年在ACS应用材料和接口公司报告，可能有一天可以改善流感和其他病毒感染的诊断。“如果你想到生物过程 - 细胞如何沟通，病毒如何感染细胞 - 所有这些都发生在纳米级，”胡说。

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