产前和婴儿接触环境农药和儿童自闭症谱系障碍基于人群的病例对照研究

目的抽象探讨早期发育暴露于环境农药与自闭症谱系障碍之间的关系。基于人群的病例对照研究。利用生命统计办公室1998 - 2010年的出生数据，加利福尼亚州的主要农业区中央河谷。

人口2961人患有自闭症谱系障碍的基础上，诊断精神疾病诊断和统计手册第四版修订(最多31 2013年12月)，其中包括445智障合并症，是通过维持在加州部门的记录标识发展服务并与其出生记录相关联。根据出生记录得出的对照与性别和出生年份的10：1病例相匹配。

暴露来自加利福尼亚州强制要求的农药使用报告的数据被整合到地理信息系统工具中，以估算产前和婴儿接触农药的风险(以每英亩/月的施肥量为单位，距离产妇住所2000米以内)。根据(定义为曾经暴露在体内或体外神经发育毒性的以前的证据被选择用于检查11种高农药使用先验v从未用于在特定发育阶段的每个农药)。

主要结果测量使用多变量逻辑回归的优势比和95%置信区间用于评估后代中农药暴露与自闭症谱系障碍(有或没障)间的关联，调整混杂因素。

结果自闭症谱系障碍的风险与产前暴露于草甘膦有关(比值比1.16,95%可信区间1.06至1.27)，毒死蜱(1.13,1.05至1.23)，二嗪农(1.11,1.01至1.21)，马拉硫磷(1.11,1.01)至1.22)，阿维菌素(1.12,1.04至1.22)和氯菊酯(1.10,1.01至1.20)。对于智力残疾的自闭症谱系障碍，产前暴露于草甘膦(1.33,1.05至1.69)，毒死蜱(1.27,1.04至1.56)，二嗪农(1.41,1.15至1.73)的估计比值比较高(约30%)，氯菊酯(1.46,1.20-1.78)，甲基溴(1.33,1.07-1.64)和腈菌唑(1.32,1.09-1.60);在生命的第一年暴露，一些农药物质使患有智力障碍的疾病的可能性增加了50%。

结论研究结果表明，与未接触过相同农业区域的妇女的后代相比，在怀孕期间母亲住所2000米范围内产前暴露于环境农药后，后代的自闭症谱系障碍风险增加。婴儿接触可能会进一步增加自闭症谱系障碍的风险，并伴有智力障碍。

介绍

自闭症谱系障碍包括以非典型社会化为特征的严重发育障碍，以及受限制和重复的行为和兴趣。遗传学有一定作用，12与38%的遗传度的估计3至83%，4需要有关在早期开发操作的环境因素，但更多的信息。3产前暴露于几种类型的农药与神经发育受损有关，5678和少数研究认为自闭症谱系障碍表明有机磷酸酯9和有机氯1011可能增加风险。

实验在体内和孤独症的体外研究121314建议暴露于某些农药后在neuroprotein水平的变化，改变的基因表达，和神经行为异常。1214例如，当有机磷酸酯毒死蜱在亚毒性的水平产前施用于显示与自闭症谱系数的行为特征的小鼠模型中，雄性后代显示延迟的运动功能的成熟和加强与自闭症谱系障碍相关的行为特征。13

到目前为止，关于现实世界中农药暴露的知识和自闭症谱系障碍的风险很少。在这项基于人群的大规模研究中，我们评估了产前和婴儿接触高用途农药的情况，这些农药是根据先前的实验性神经发育毒性证据选择的。在加利福尼亚州的农药使用报告(CA-PUR)计划中记录了这些农药在美国加利福尼亚州农业密集区域的使用情况。这些记录被整合到我们的地理信息系统工具中，该工具将暴露记录与研究人群的出生记录中的地址联系起来。

方法

研究设计和人口

根据签约区域中心收集的诊断数据，从加利福尼亚州发展服务部(DDS)维护的登记处检索自闭症谱系障碍病例记录(https://www.dds.ca.gov/RC/RCList.cfm)。我们包括与自闭症(代码299.00)的初步诊断所有个人报道了DDS客户发展评价报告，它实现了标准精神疾病诊断和统计手册第四版修订(DSM-IV-R)15了至2013年12月31日(“自闭症”是DSM-IV标准下自闭症谱系障碍最严重的诊断)。16验证研究已经确定了加州DDS客户开发评估报告的可靠性和有效性。17DDS服务的资格不取决于公民身份或财务状况，所有儿童均可享受服务。我们使用来自生命统计办公室的加利福尼亚出生记录数据来创建1998-2010分娩的全州病例对照样本。我们使用基于儿童和父母标识符(包括姓名，出生日期和性别)的概率链接18将DDS病例记录与出生记录相匹配。我们通过分配与国家癌症登记处Link Plus软件的匹配产生的总连锁分数(连锁率86.3%)来估计两个记录对同一个人的概率。19我们手动检查了边缘分数的案例;非连锁的主要原因是缺少出生或DDS记录的信息。

从出生记录中随机选择的对照与出生年份和性别的每个病例10：1相匹配。从全州样本(n = 33 921例，n = 339 210对照)，我们排除了3401例(10%)病例记录和42 519例(12.5%)对照记录，其中缺失，难以置信或无法生存的孕龄(包括范围) 147-322天)或出生体重(包括范围500-6800克)和非单胎分娩。我们还排除了在6岁之前死亡的1296名(0.4%)对照(通过与加州死亡登记处的联系确定)。18我们将样本限制在八个主要农业县(San Joaquin，Stanislaus，Merced，Madera，Fresno，Kings，Tulare和Kern);在出生和诊断时，38 331名参与者(2961例和35 370名对照者)居住在这里。尽管CA-PUR涵盖了加利福尼亚州，但强制性报告反映了农业用农药(参见补充eMethods)，其农药使用报告系统中记录的其他农药使用具有不同的空间分辨率。在城市地区(例如建筑物和通行权申请或道路应用附近)，非农业农药的使用最为常见，但这只能报告县级农药使用报告(低空间分辨率);

我们根据合并智力残疾(在我们的研究期间记录为“精神发育迟滞”并根据符合ICD-9(国际疾病分类，第9版)的DSM-IV标准诊断)来区分病例。从出生记录中检索有关妊娠特征的信息，包括孕龄，出生体重，妊娠并发症和社会人口统计学(母亲/父亲年龄，种族/民族，教育)。

农药暴露

出生证明上列出的住宿分娩地址由我们的开源地理编码器进行地理编码(无法提供历史地址信息)。20CA-PUR21包括所有农业杀虫剂应用的信息，包括应用的活性成分的日期，地点和数量(参见补充的eMethods)。CA-PUR报告与加利福尼亚水资源部的土地利用调查信息相结合，该部门提供特定作物的位置，在基于地理信息系统的计算机模型中估算农业应用中的农药暴露情况(其他地方公布的技术细节22) 。简单地说，对于每个农药，我们总结每英亩(1英亩施加磅=4046.9米2)每个住宅地址每半径2000米范围内。我们的地理信息系统工具生成了日历月平均值，然后我们根据发育期使用权重生成发育期特定平均值(妊娠前三个月，妊娠/妊娠的每个月和生命的第一年) /日历月所涵盖的孕周数。对于灵敏度分析，我们也以相同的方式使用2500米半径。对照的妊娠期长度被截断为匹配病例的长度，以确保可比较的暴露期。我们将暴露定义为在特定发育期间对特定物质的任何与非暴露;我们选择这种方法是为了避免对药剂的相对毒性，缔合物的形状做出假设，或由于在使用时存在的暴露可能性。然而，这种方法可能产生非差分曝光误差并低估了影响。

我们先验地决定从25种最常用的农药物质中选择经过同行评审的神经发育干扰报告，留下11种农药用于分析(分类见eTable 1)。这些物质包括草甘膦，23242526毒死蜱，927二嗪农，282930乙酰甲胺磷，313233马拉硫磷，333435氯菊酯，69联苯菊酯，93336甲基溴，3738吡虫啉，3940阿维菌素，4142和腈菌唑。1443

统计分析

在发育期内和发育期之间检查农药暴露的Tetrachoric / Spearman相关性(二元/连续)。绘制了随时间推移使用的农药;使用ArcGIS 10.4(ESRI)绘制地图。通过无条件逻辑回归估计发育期特异性农药暴露与自闭症谱系障碍之间的关联的优势比和95%置信区间。我们调整了匹配变量性别和出生年份的所有模型，并根据以前的知识选择了潜在的混杂因素。1044这些潜在的混杂因素包括孕产妇年龄，社会经济状况指标(即孕产妇/种族和教育)和氮氧化物44(氮氧化物;怀孕平均值)作为交通相关空气污染的标志。对于空气污染评估，我们使用加利福尼亚线源(CALINE4)排放模型，根据交通量，道路几何形状，车辆排放率，估算距离住宅地址1500米的本地汽油和柴油车辆排放的改进高斯扩散模型，和气象条件(风速/风向，温度，大气稳定性和混合高度)。454647

虽然我们根据共线性估算了不同模型中每种农药的参数，但我们还研究了两种或三种农药的多农药模型，这些农药用于在单一农药模型中与自闭症谱系障碍相关并且属于不同化学类别的物质。对于那些每类含有一种以上物质的农药(有机磷酸盐，拟除虫菊酯)，我们根据先前最强的神经发育毒性证据选择了一种代表性化学品(例如有机磷酸盐的毒死蜱)。48为了进一步调整共同暴露，我们在物流模型中调整了11种农药;在敏感性分析中，使用半贝叶斯方法，如其他地方所述。49完全调整的常规逻辑和层次建模方法之间的效果估计几乎没有差异，因此我们仅提供逻辑建模结果。495051

我们还对自闭症谱系障碍的分析进行了分层，有或没有合并智力残疾，以分别评估更严重受损个体的风险。我们进行了敏感性分析，调整了包括产妇出生地在内的其他变量(USvnon-US);居住在城市或农村地区52;基于与收入，教育和职业有关的人口普查数据的社会经济地位类别53;交货付款来源(社会经济状况指标);和早产。这些变量都没有将利息估计值改变超过5%，因此它们没有保留在最终模型中。54敏感性分析还包括限制足月出生和按性别分层。使用SAS 9.3进行分析。

患者和公众参与

没有患者直接参与研究问题或结果测量，他们也没有参与制定研究设计或实施的计划。然而，该研究回应了自闭症患者家属的担忧，即早期环境毒性暴露被怀疑会导致自闭症谱系障碍的风险。有计划将研究结果传播给相关的患者社区。感谢受影响的家庭在致谢中表示感谢。

结果

基线特征和暴露在我们的样本中，患有自闭症谱系障碍的人主要是男性(> 80%)，年龄较大的母亲，并且母亲完成了比对照母亲更多的教育(表1)。相同或不同发育期的几种农药之间的相关性为中等至高(rt= 0.45-0.85; eTable 2)。在图1中，我们提供了研究区域的地图，显示了最常用的草甘膦物质的农药应用。

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