副神经节瘤和嗜铬细胞瘤是非常罕见的神经内分泌肿瘤：全世界每百万居民中只有3-8例。它们也是最可遗传的肿瘤类型：一般而言，癌症只有5-10%的遗传，35-40%的副神经节瘤是遗传性的。众所周知，许多这些肿瘤是由克雷布斯循环中涉及的各种基因的突变引起的，克雷布斯循环是细胞呼吸并获得能量的过程。现在，来自西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的遗传性内分泌癌症小组的研究人员发现，参与这一周期的另一个基因DLST在发生突变时会引发疾病。除了这可能具有的治疗意义之外，这一发现将扩大易受这些肿瘤影响的家庭数量，这些家庭可以从预防中受益，早期发现和监测计划。该论文发表于美国人类遗传学杂志。
副神经节瘤是副神经节的肿瘤，神经系统中的细胞群分布在头部，颈部，胸部和腹部周围。嗜铬细胞瘤是在肾上腺中发现的副神经节细胞瘤。“我们这些研究这些肿瘤的人将它们归为同一种疾病，”CNIO遗传性内分泌癌症组织研究员，该论文的第一作者AlbertoCascón说。这些症状是非特异性的，包括高血压，头痛，大量出汗，不稳定和极度苍白，因此患者在获得正确诊断之前经常会经过许多专家，这通常由内分泌学家使用成像技术或检测高水平儿茶酚胺 - 由肾上腺产生的激素 - 如尿液或血液中的肾上腺素。
细胞呼吸缺陷
这些癌症中约有一半是由克雷布斯循环中涉及的基因突变引起的。该循环是细胞的基本代谢途径，并且构成其呼吸的一个阶段，通过它们获得能量。这个过程对生命至关重要，包括由相对少量基因产生的酶进行的一系列化学反应。这些基因中的一些突变导致副神经节瘤和嗜铬细胞瘤。
“对于我们的研究，我们从Krebs周期与疾病直接相关的前提开始，”Cascón解释道。“因此，我们决定对这个周期中涉及的所有基因进行测序，以便了解我们是否能够发现任何新的基因导致副神经节瘤/嗜铬细胞瘤，这是我们以前所不知道的。”
调查发现，8名非相关患者表现出DLST基因突变，其中4例具有特异性突变，可直接影响该疾病的发展。“这是该基因首次与癌症相关联。”该基因已被包括在用于早期检测疾病的诊断小组中。
循环基因中的突变倾向于生发，这意味着它们是从患者父母中的一个遗传的，因此他们的所有细胞都具有突变。这也意味着Krebs循环在这些患者的所有细胞中都存在功能性缺陷。当通过手术切除肿瘤时，患者需要密切的临床监测，因为他们很有可能在其一生中发展出更多的肿瘤。
家庭监测的重要性
手术是副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的主要治疗方法，同时还有适当的临床监测。
“除了手术外，还没有欧洲或美国机构批准的治疗，”CNIO遗传性内分泌癌症组织负责人兼罕见疾病生物医学网络研究中心(CIBERER)U706组负责人Mercedes Robledo解释道。“因此，为了能够寻找治疗方法，发现疾病中涉及的所有基因和分子途径是非常重要的。一旦完成，我们的作用是确定哪些患者具有哪种基因突变?受益于未来开发的特定治疗方法。“此外，已经批准用于其他疾病的疗法在这种情况下很有效。“但因为它们是如此罕见的疾病，首先，您必须非常仔细地对患者进行分类，然后才能确定是否已经有适合他们的治疗方法。此外，我们工作的一个基本部分是确保我们所有的临床数据都保持最新，以了解作为新基因突变的携带者是否也意味着发展其他肿瘤的风险增加。
将治疗暂时放在一边，并牢记这些肿瘤是最遗传的癌症类型，鉴定新基因对于为已确定突变的患者的整个家庭提供诊断是非常宝贵的。这是肿瘤及时检测的唯一方法。因此，由Robledo领导的小组自1996年以来一直在收集西班牙患者的大型登记处来研究这些疾病，这些疾病整合了大约800名指数患者(家庭和个体病例之间)，这是我们这一疾病患者样本的最大登记处。今天的国家。此外，该团队已成为其基因诊断的参考，不仅在西班牙，而且在国际上：“我们收到来自德国，......以及来自欧洲以外的样本，如美国或加拿大，
“一旦在人体中检测到这些突变中的一个，因为它可能存在于该家族的另一个成员中，那么全家族研究的整个过程就开始了，”CNIO家族性癌症临床主任Miguel Urioste解释道。该单位自2001年以来已为近6,000名患有家族癌症的患者提供遗传咨询。“有两个因素要记住：一方面，外显率，也就是说，知道有多少人拥有突变基因会发展疾病;另一方面，如果有发展风险的话另一种类型的肿瘤。就DLST而言，由于这是第一次与癌症相关，这些数据尚不清楚。“
另一个尚未解决的谜团是为什么DLST与疾病中的其他克雷布斯循环基因的行为不同。一般而言，20%的嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者会发生转移性疾病。在该周期中具有突变的患者发生转移的风险增加，因为这种突变导致许多其他基因表达的改变，包括一些与侵袭过程相关的基因。但是，DLST不会出现此行为。
为了解决这些问题和其他未解决的问题，将需要进一步的研究。Mercedes Robledo说：“我们将向ENS @T欧洲网络提出一项研究肾上腺肿瘤的建议，以便在全球范围内研究该基因。”她领导了paraganglioma / phaeochromocytoma工作组，该工作组是该网络的一部分。
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