2月11日发表的威斯康星大学麦迪逊研究揭示了一个突变如何导致脆弱的X，这是最常见的遗传性智力残疾。
“脆性X综合征已经被研究作为智力残疾的模型，因为从理论上说它相对简单，”威斯康星大学麦迪逊分校Waisman中心的神经科学教授赵新宇说。
脆弱的X患者在学习和语言方面有困难，脾气暴躁，多动，对光和声音极度敏感。脆弱的X基因位于X染色体上，其突变影响约4,000名男孩中的1名和7,000名女孩中的1名。
近一半的脆弱X患者也被诊断患有自闭症。
赵的新研究发表在“自然神经科学”杂志上，研究表明，当突变时，脆弱的X基因无法产生其独特的蛋白质。因此，在发育中的神经元内部称为线粒体的亚细胞单位是畸形的，因此神经元无法创建必要的分支网络和它需要通信的联系。
赵说，这些机制将脆弱的X突变与脆弱X综合征的深刻智力缺陷联系起来。
通过阻断线粒体的正确形成和功能，脆弱的X突变也可能在其他几种情况下发挥作用。大约2%至3%的自闭症患者患有脆性X综合征。“自闭症与1000多种基因有关，”她说。“因为脆弱的X基因与任何其他基因的自闭症病例有关，我们从脆弱的X中学到的东西有助于我们理解自闭症。”
尽管有很强的重叠，“直到现在，我们还不知道为什么这种突变基因导致任何一种情况，”赵说。
线粒体一直被认为是细胞的强者，但它们在大脑发育中的其他作用只是逐渐变得清晰。健康的线粒体允许神经元产生更多能量并具有更大的电活动。线粒体还支持树突，轴突和突触的建立，这是精细联系的一部分，允许脑细胞相互通信。
“尽管线粒体在许多疾病中发挥作用，”赵说，“这是线粒体功能障碍首次与脆性X综合征直接相关。”
赵敏杰是赵的小组的主要作者和博士后研究员，他还将未成熟的人类神经元移植到小鼠脑中。因为这些细胞是由脆弱的X患者捐赠的细胞生长的，所以它们带有脆弱的X突变。在这些小鼠中，低水平的脆弱X蛋白FMRP与由各种含氧分子引起的高水平的破坏性氧化应激有关。
“这是第一次在任何活着的大脑中研究人类脆弱的X神经元，”赵说。“因此，这些信息与人类神经发育的关系比我们在实验室菜肴中看到的更为重要。”
在一个令人信服的线粒体在脆弱的X症状中的作用的证据中，赵的研究小组使用了一种促进线粒体形成的化学物质，以逆转这些小鼠中过度活跃和社交相互作用受损的行为。
脆弱的X基因获得了它的力量，因为它是一个“调节基因”，可以控制数十个甚至数百个“下游基因”的作用。事实上，脆弱的X蛋白影响了大约4%的信使RNA - “阅读”的化合物用于模拟新蛋白质的DNA遗传模板。
赵说，这项新研究的核心发现是“我们已经发现了第一个可以解释脆性X神经损伤的令人信服的机制，而这种机制是有缺陷的线粒体。”
她指出，其他发育障碍，包括亨廷顿病，雷特综合征和唐氏综合症，似乎也有线粒体功能障碍。
线粒体交配：功能遵循形式
在神经元将其自身与其亲本细胞区分开来之后，内部成百上千的线粒体参与精细的舞蹈，在动态平衡中连接和分离，这对许多生物功能至关重要。但是由于脆弱的X突变，“我们看到线粒体更加碎裂，更短而圆，而不是长而管状，由于融合减少或裂变增加，”赵说。
结果是连接受损且对破坏性氧化剂化学品的抵抗力较小的神经元。
“当我们通过基因编辑或化合物恢复线粒体融合时，我们部分恢复了神经元的发育，”赵说。“在缺乏FMRP的小鼠中，我们还使用化学治疗挽救了一些行为缺陷。
“这是线粒体功能障碍导致脆性X发病机制的第一个直接证据，”她补充说，“我希望它能开启新的研究和新的治疗方法。”
赵说，精确定位脆弱X的机制是寻找可阻断或逆转这种机制的化学物质的第一步。赵说，任何针对这些缺陷的治疗都可以在出生后，神经元开始成熟期间使用。
赵说，虽然这种潜在的治疗方法需要数年时间，但目前的研究是目前缺乏治疗方法的重大进展。“人类神经科学似乎一直变得越来越复杂，但我觉得我们已经建立了一个立足点，让我们能够看到几种严重神经系统疾病的真正困难来源。这正是我们作为基础神经科学家的角色。“
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