2019年4月24日，纽约- 为了解释一个人在当下的行为，有时有助于理解他们的过去，包括他们的来源以及他们的成长方式。肿瘤也是如此。路德维希癌症研究的一项研究表明，研究肿瘤的细胞谱系，可以揭示针对定制疗法的弱点。
4月24日出版的“自然”杂志详细介绍了该研究结果，该研究结果还说明了肿瘤产生的组织的生物化学和微环境知识如何有助于预测其癌细胞可能发生的遗传改变。
“我们正试图了解什么可能使癌症容易受到精确肿瘤学的影响，”领导该研究的路德维希癌症研究所圣地亚哥分会的成员Paul Mischel说。“这些研究结果表明，了解基因与环境之间的相互作用可能会导致更有效，更具选择性和特异性的癌症治疗方法。”
在他们的研究中，Mischel和他的同事，包括路德维希圣地亚哥的Bing Ren，博士后研究员Sudhir Chowdhry和加州大学圣地亚哥分校(UCSD)计算机科学教授Vineet Bafna分析了来自200项癌症研究的超过7,000种肿瘤和2,600种肿瘤19种不同组织类型的正常样本。他们确定了与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)生成有关的两种简单模式或“规则”，这是一种对代谢必不可少的生物分子和广泛的其他重要细胞过程。
首先，在细胞通常表达高水平的称为NAPRT的酶的组织中产生的肿瘤依赖于产生NAD的三种可用途径之一。其次，NAPRT表达通常不升高的组织癌症最终依赖于不同的途径来制造关键的生物分子。
“NAD是细胞的关键成分，”Mischel说，他也是加州大学圣地亚哥分校的病理学教授。“它对DNA损伤反应至关重要，也参与表观遗传调控，”基因组的化学标记调节基因表达。
NAD非常重要，健康细胞有三种不同的生成方式，因此如果一种方法失败，则备份始终可用。“使用遗传方法，我们以非常严格的方式表明，健康细胞确实有能力使用任何这些途径，”Mischel说。“癌细胞不同。”
Mischel和他的同事注意到，NAPRT水平较高的组织产生的癌细胞倾向于具有NAPRT基因的多个拷贝(和/或PH途径中的另一个关键基因，称为NADSYN1)，因此产生更多的NAPRT。这些癌细胞完全依赖于所谓的Preiss-Handler(PH)途径来产生NAD。抑制或消耗这些细胞中的NAPRT导致肿瘤死亡。
“看来肿瘤出现的组织类型对于确定选择哪种NAD生物合成途径非常重要，”Mischel说。
相反，由NAPRT水平通常不升高的组织产生的癌细胞使用称为补救途径的另一种方法产生NAD，并且他们通过重塑其表观基因组来实现这一点。最重要的是：在这两种情况下，癌细胞都失去了使用其他方法生产NAD的能力。
“他们必须选择一条路径，而且他们无法切换，”米切尔说。“他们有效地沉迷于PH或补救途径。”
为了证明这些肿瘤成瘾可能如何被利用，研究人员将工程化的人类卵巢癌细胞植入小鼠左侧的PH途径，并将人类肺癌细胞连接到其右侧的补救途径上。当使用基因工程方法沉默对PH途径重要的基因时卵巢肿瘤缩小，但是当打捞途径中的关键蛋白质耗尽时则不会。肺肿瘤显示出相反的效果：它们仅在补救途径蛋白耗尽时收缩。
该团队还展示了如何用药物达到同样的效果。目前，在哺乳动物细胞中没有用于PH途径的药物抑制剂，但是科学家发现已知在细菌中阻断NADSYN的化合物对人肿瘤也是有效的。
Mischel和Ren的团队及其同事将继续共同努力，以更好地了解驱动癌细胞对特定NAD生物合成途径成瘾的过程和特定分子事件。
标签：细胞谱系
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