阻断促进癌细胞生长的过程是许多新的抗癌疗法的核心。不幸的是，在最初的成功之后，癌细胞通常能够开发解决方案以重新激活促进生长的途径。Babraham研究所的研究人员与全球生物制药公司AstraZeneca合作开展的工作表明，一旦治疗化合物被撤销，这种治疗策略对于癌细胞来说是致命的。该研究发表在Nature Communications杂志上。
控制细胞生长和分裂的主要细胞信号传导途径之一是RAS-BRAF-MEK-ERK途径。由三种在线性级联中起作用的酶组成，该途径导致ERK的活化以促进细胞分裂。许多癌症，包括大多数黑色素瘤和一些结肠癌，都是由于BRAF激酶的突变而产生的，这导致了无提示的生长信号和不适当的细胞分裂。
Simon Cook博士及其团队是RAS-BRAF-MEK-ERK细胞信号传导途径的专家，并通过与阿斯利康的合作者长期合作，早期获得MEK抑制剂药物进行临床试验，以研究对这种药物的耐药性如何发展。
“当用RAS-ERK信号传导抑制剂如MEK或RAF抑制剂治疗时，肿瘤细胞已显示出显着的适应性。即使在这些抑制剂有效的情况下，肿瘤细胞也会适应并获得对这些药物及其作用机制的抗性。 ，“阿斯利康(AstraZeneca)首席研究员保罗史密斯博士说。“与Simon Cook及其在Babraham研究所的团队合作，使我们能够运用他们在细胞信号传导方面的专业知识，更好地了解获得性耐药的机制，令人兴奋的是，这导致了可能改变MEK和其他RAS-ERK途径抑制剂的结果。 ，可用于治疗癌症。“
研究人员发现，如果他们停止用药物治疗selumetinib耐药细胞，它们对它的抵抗力就会迅速丧失，使肿瘤细胞恢复到完全药物敏感性(在没有selumetinib的情况下生长5-10周，取决于细胞类型)。
研究人员很有兴趣找出原因，因为这可能告诉我们关于如何控制细胞生长的重要事项，并可能与新的抗癌药物给予患者的方式有关。
他们发现BRAF基因扩增成为无药物环境中细胞的障碍，因为细胞被锁定在异常高的ERK激活中。由于高ERK活性，细胞衰老途径被激活并且细胞进入细胞生长的永久停滞。仅显示适度水平的BRAF和ERK活性的细胞在该细胞库中存活并且可以分裂但重新获得药物敏感性，因此可以通过第二波药物消除。
“我们知道细胞需要在一个非常特定的范围内保持激活的ERK水平，”库克博士解释说。“而不是促进更多的增长，过多的ERK实际上会阻止细胞生长。”
“在存在抑制剂药物的情况下，抗性机制可以维持细胞的ERK水平和细胞生长，”Simon Cook小组成员Mathew Sale博士继续说道。“然而，一旦抑制剂药物消失，设计维持ERK信号传导的机制实际上将水平推入'过高'区域 - 细胞不再分裂，并且经常进入持续生长抑制阶段，有时甚至死亡。”
至少在细胞培养中，这是一种机制，其中抗癌药物的撤回可用于消除抗性细胞，从群体中清除它们。
先前在实验室小鼠中进行的一项研究表明，类似药物的间歇给药可能会引起更长时间的肿瘤生长抑制，但这种作用背后的机制尚不清楚。这项新研究明确将ERK“甜蜜点”定义为可逆性的决定因素，表明在涉及BRAF突变的癌症病例中，未来的临床试验应考虑间歇给药方案以预防耐药性的发展。
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