蛋白质质量控​​制和线粒体

蛋白质聚集体对线粒体功能有毒，因此破坏向其宿主细胞供应化学能。一个LMU团队已经表征了一种蛋白质复合物，可以防止这些沉积物在细胞器中积聚。

线粒体是为高等生物细胞提供其新陈代谢和维持所必需的化学能的发电站。此外，许多必需代谢物的生物合成发生在这些细胞器中。因此，必须快速检测和修复其功能的任何扰动 - 例如错误折叠的蛋白质的异常积累。

由LMU的Walter Neupert(生物医学中心)和Roland Beckmann(基因中心)与Toshifumi Inada(仙台大学)合作领导的研究小组现已阐明了细胞抑制蛋白质毒性聚集体形成的机制之一。线粒体，否则会切断能量供应，以促进不可或缺的细胞功能。新发现发表在“自然”杂志上。

蛋白质由称为核糖体的细胞器合成。这些RNA-蛋白质复合物解码从细胞核输出的信使RNA(mRNA)蓝图，其指定特定蛋白质的氨基酸序列。核糖体在确定的起始位点连续附着于mRNA分子。这允许每个mRNA分子以装配线方式编程每种特定蛋白质的许多拷贝的合成。如果这个过程被中断并且前导核糖体停滞，则下面的核糖体堆积在它后面。

在这些条件下，它们附着的(不完全的)蛋白质可以容易地彼此相互作用以形成蛋白质聚集体。为解决此类交通拥堵，细胞激活“核糖体相关质量控制(RQC)机制。”RQC途径通过解离停滞的核糖体的两个亚基(从而释放mRNA)和连接氨基酸丙氨酸(A)和苏氨酸(T)到60S亚基上缺陷蛋白质的停滞的C-末端。这样，不完整的蛋白质从核糖体中释放出来，“CAT尾巴”标志着它随后的降解。

然而，在线粒体蛋白质的情况下，存在进一步的复杂化。大多数被捕获或停滞的线粒体蛋白质是通过核糖体在细胞质中产生的，核糖体附着在线粒体膜的孔中，新生蛋白质通过这些孔直接进入细胞器。这种合成与线粒体摄取的紧密连锁阻碍了CAT标记的蛋白质在细胞质中的释放和破坏。此外，CAT标记的蛋白质本身具有增加的聚集倾向，因此它们的进口对线粒体功能尤其有害。

幸运的是，细胞已经进化出一种专门用于线粒体蛋白的RQC替代形式。这项新研究的作者之前已经证明，Vms1蛋白在这一途径中发挥着关键作用，但这种RQC模式的确切机制尚不清楚。“通过将基于冷冻电子显微镜的结构分析与生化，分子生物学和遗传学实验相结合，我们现在已成功阐明了Vms1的工作原理，”Beckmann说。

Vms1能够解离核糖体并释放停滞的蛋白质，无论后者是否具有CAT序列。因此，它有效地抵消了线粒体蛋白质中CAT序列的添加，从而降低了聚集的风险及其对线粒体的影响，从而降低了对细胞功能的影响。此外，Beckmann及其同事发现了一种先前未表征的蛋白质，它在整个过程中发挥作用，并展示了它与Vms1的相互作用。新的结果可能有助于更好地了解各种疾病，包括代谢疾病和神经退行性疾病，这些疾病与线粒体功能的损害有关。

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