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攻击端粒可提供首个有效的胶质母细胞瘤治疗方法

西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的端粒和端粒酶研究小组表明,可以通过阻断TRF1蛋白来阻断小鼠模型中人和鼠胶质母细胞瘤的生长。端粒保护复合物的主要组成部分,称为庇护素。这项发表在《癌细胞》上的研究描述了一种新的有前途的方法来对抗这种类型的脑肿瘤,该方法被认为是最致命和最难治疗的一种,它可以通过攻击其再生和永生分裂的能力来进行治疗。

胶质母细胞瘤患者的平均预期寿命约为14个月。这种脑瘤(最常见)可以规避并克服当今治疗它的有限治疗选择。众所周知,它具有再生能力,因为该肿瘤包含具有与干细胞相似特性的细胞子集,称为胶质母细胞瘤干细胞(GSCs),这些细胞中的一种能够复制整个肿瘤。

这些GSCs细胞是胶质母细胞瘤的基石,是其识别特征之一。它们的特征之一是它们具有非常高水平的端粒蛋白TRF1,除了对于保护端粒至关重要之外,还需要维持这些细胞再生肿瘤的能力。

“我们知道TRF1特别是在干细胞中表达,因此我们认为如果阻断TRF1,在具有强肿瘤干细胞特性的肿瘤中会发生什么会很有趣,”端粒负责人Maria A. Blasco解释说。以及端粒酶集团和该论文的高级作者。胶质母细胞瘤显然是一种类型的肿瘤,由于其胶质瘤干细胞在当前治疗后能够再生肿瘤,因此可以从阻断TRF1中受益。

阻断TRF1会降低肿瘤的生长

Blasco研究小组成员,论文的第一作者Leire Bejarano说:“我们首先看到的是TRF1在小鼠和人类胶质母细胞瘤中都高度表达,这表明通过阻断它,我们可能会损害其生长。”

因此,Blasco,Bejarano及其同事开始使用鼠标模型。他们在肿瘤发作期间移除了TRF1,并在胶质母细胞瘤形成后将其阻断。“这两种策略-贝加拉诺说-导致胶质母细胞瘤小鼠的存活率显着提高。”在第一种情况下,存活率增加了80%,在已经存在的肿瘤中,存活率增加了30%。

通过研究抑制TRF1限制肿瘤生长的机制,他们发现抑制TRF1导致神经胶质瘤干细胞的增殖和干细胞特性降低。反过来,这是由于胶质母细胞瘤端粒的破坏导致端粒DNA损伤的增加所致。最后,它们阻止了肿瘤细胞继续繁殖。

在小鼠模型成功之后,它们开始与人类肿瘤细胞一起工作。这需要将源自人类患者的胶质母细胞瘤干细胞移植到小鼠体内,并用CNIO开发的一系列抑制TRF1的化合物对其进行治疗,并且同一CNIO研究小组最近已经描述了其作用机理。与用TRF1抑制剂治疗的动物和用安慰剂治疗的动物相比,用TRF1抑制剂治疗的动物表现出肿瘤的生长和大小减少,伴随着肿瘤TRF1水平降低80%和存活率增加率。

新的治疗窗口

除了观察到抗肿瘤特性外,阻断TRF1似乎是安全的,因为它既不影响小鼠的嗅觉和神经肌肉功能,也不影响记忆。这强化了这样的观念,即我们现在有了新的治疗窗口来抑制这种类型的脑肿瘤中的TRF1。

Blasco说:“它对胶质母细胞瘤具有重要的治疗作用。”作者解释说:“我们发现抑制TRF1本身或与目前的放射线和替莫唑胺疗法联合使用都是治疗胶质母细胞瘤的有效策略,”他们还与CNIO的Seve-Ballesteros基金会脑肿瘤小组合作,由Massimo Squatrito领导,由Joaquin Pastor指导的CNIO药物发现实验治疗计划和由DiegoMegías领导的CNIO共聚焦显微镜部门。

他们正在研究的下一步是验证CNIO开发的TRF1抑制剂与临床上已经使用的其他药物联合使用的有效性。

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