阿尔茨海默氏症是一种聚集疾病。人脑中的神经元会产生一种叫淀粉样蛋白β的蛋白质。这些蛋白质本身称为β淀粉样蛋白单体，对神经元起着重要的作用。但在患有阿尔茨海默病的人的大脑中，淀粉样蛋白β单体已经放弃了他们的工作并且联合在一起。首先，它们形成低聚物 - 多达十几种蛋白质的小团块 - 然后是较长的链，最后形成称为斑块的大型沉积物。多年来，科学家们认为这些斑块引发了阿尔茨海默病特征性认知障碍。但是较新的研究表明淀粉样蛋白β的较小聚集体是这种疾病的有毒成分。
现在，由华盛顿大学的研究人员领导的研究小组已开发出能够靶向并抑制这些小的有毒聚集体的合成肽。正如他们在4月15日发表在“美国国家科学院院刊”上的一篇论文中所报道的那样，他们的合成肽 - 被设计成折叠成称为α片的结构 - 可以在早期阻断β淀粉样蛋白聚集。低聚物形成时的大多数毒性阶段。
该团队表明，合成α片的阻断活性降低了培养中生长的人类神经细胞中淀粉样蛋白β触发的毒性，并抑制了阿尔茨海默氏症的两个实验室动物模型中的淀粉样蛋白β寡聚体。这些发现为越来越多的共识增加了证据，即淀粉样蛋白β寡聚体 - 不是斑块 - 是阿尔茨海默病背后的毒性剂。根据UW分子工程与科学研究所的UW生物工程教授和教授Valerie Daggett的说法，研究结果还表明合成α片可以成为治疗人类清除有毒寡聚物的基础。
“这是针对由有毒寡聚体形成的β淀粉样蛋白特定结构，”Daggett说。“我们在这里展示的是，我们可以设计和制造具有互补结构的合成α片，以抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性，同时保持生物活性单体的完整性。”
细胞蛋白质通常通过首先折叠成某些类型的基本形状而呈现许多不同的3D结构。alpha表是一种非标准的蛋白质结构，由Daggett的小组使用计算模拟发现。该研究小组此前已表明，α片与β淀粉样蛋白的聚集有关。这些和相关的发现表明，在自然界中，α片可能仅在极少数情况下发生，此时蛋白质折叠不正确并以破坏细胞功能的方式相互作用，导致所谓的“蛋白质错误折叠”疾病，如阿尔茨海默氏症。
在这篇新论文中，Daggett及其团队提供的证据表明淀粉样β寡聚体形成α片状结构，因为它们聚集成较长的链和斑块。至关重要的是，该团队的合成α片实际上可以通过特异性结合和中和有毒低聚物来阻止这种聚集。
利用新型和传统的光谱技术，Daggett的团队观察了淀粉样蛋白β簇的各个发展阶段，从单体到六和12-蛋白寡聚体一直到斑块，在人类神经细胞系中。研究人员证实，低聚物阶段对神经元的毒性最大，这与没有阿尔茨海默氏症的人大脑中淀粉样蛋白β斑块的临床报告一致。
“淀粉样蛋白β确实在阿尔茨海默病中发挥主导作用，但历史上一直关注斑块，越来越多的研究表明淀粉样蛋白β寡聚体是破坏神经元的毒性剂，”Daggett说。
此外，研究人员还设计并制造了小型合成α片肽，每种肽仅由23种氨基酸组成，是蛋白质的基本组成部分。合成肽折叠成发夹状结构，对细胞无毒。但是合成的α片中和了人神经细胞培养物中的淀粉状蛋白β寡聚体，通过阻断参与形成较大团块的寡聚体的部分来抑制进一步的聚集。
这些肽还保护实验室动物免受有毒寡聚物损伤。在来自小鼠的脑组织样本中，研究小组观察到用合成的α片层肽处理后淀粉样蛋白β寡聚体水平下降高达82%。给活小鼠施用合成的α片导致24小时后淀粉样蛋白β寡聚体水平下降40%。在常见的实验室蠕虫Caenorhabditis elegans(阿尔茨海默病的另一种模型)中，用合成α片治疗延迟了β淀粉样蛋白引起的麻痹的发作。此外，C. elegans蠕虫在喂食表达淀粉状蛋白β的细菌时表现出肠道损伤的迹象。当科学家们用合成的α片处理细菌时，这种损害就被抑制了。
Daggett的团队正在继续使用合成α片进行实验，以设计出能够更好地清除β淀粉样蛋白β寡聚体的化合物。对于目前的研究，研究人员还创建了一种新的实验室检测方法，该方法使用合成的α片来测量β淀粉样蛋白寡聚体的水平。他们相信这种分析可以成为临床试验的基础，以便在阿尔茨海默症症状出现之前检测人体内的有毒寡聚物。
“我们真正追求的是针对β淀粉样蛋白的潜在疗法以及检测人体内有毒寡聚体的诊断措施，”Daggett说。“这些是接下来的步骤。”
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