由哈佛大学干细胞科学家领导的研究指出，肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种潜在的新生物标志物和药物靶点，这是一种难以诊断和治疗的神经系统疾病。
该研究使用人类运动神经元的干细胞模型揭示基因STMN2作为潜在的治疗靶点，证明了这种人类干细胞模型方法在药物发现中的价值。
诊断和治疗ALSALS患者经历运动神经元丧失和进行性麻痹。经过漫长的诊断之旅，他们可以存活长达五年。美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种ALS药物，但它们只是为了减缓疾病。除了治愈 - 甚至是对更多ALS患者有效的治疗外 - 还迫切需要对ALS进行稳健的检测。为此，科学家们需要找到一种可靠的疾病生物标志物。
TDP-43：ALS的标志大约10年前，科学家在ALS患者的死后神经元中发现了一种名为TDP-43的蛋白质聚集体。这种蛋白质应该存在于那些神经元的细胞核中，而是被冲洗掉，并在细胞质中积聚。
显然，在神经元的垃圾处理系统(称为蛋白酶体)中起作用的一些基因以导致ALS的方式与TDP-43相互作用。但是，涉及哪些基因，以及它们正在做什么，尚不为人所知。
编码TDP-43的基因可以突变以触发ALS。它被传递给后代，然后他们发展ALS，或者在某些情况下，发展为额颞叶痴呆(FTD)。由于在ALS患者中发现了TDP-43聚集体，因此它们作为该疾病的标志而众所周知。
研究方法DP-43是许多与RNA结合的蛋白质之一，它负责传递遗传信息并将其转化为给定蛋白质的简明配方，例如生长神经元的一部分。研究人员首次开始在人类神经元的背景下首次发现TDP-43蛋白调控的所有可能类型的RNA。到目前为止，这样的研究只在小鼠和癌细胞系中进行。
接下来，研究人员研究了每个基因在操纵TDP-43时发生了什么。它们降低了人干细胞衍生的运动神经元中TDP-43蛋白的水平。然后，他们使用RNA测序分析了这些细胞中基因表达的变化情况。
结果是什么?在TDP-43被操作时改变的大约一千个基因中，一个突出：Stathmin2(STMN2)，一个在神经生长和修复中很重要的基因。STMN2与TDP-43一致改变。
“一旦我们将TDP-43与其他关键基因STMN2的丢失联系起来，我们就可以看到运动神经元在ALS中是如何开始失败的，”哈佛大学干细胞系博士后研究员Joseph Klim说。和再生生物学(HSCRB)。
“随着我们的人类干细胞模型已经准确预测了病人正在发生的事情的发现，乔接着在这个系统中测试是否修复Stathmin2可以挽救由于扰乱TDP-43引起的我们培养皿中的运动神经元。在我认为为患者提供了巨大希望的一系列实验中，他继续表明情况确实如此：拯救Stathmin2的表达拯救了运动神经元的生长，“哈佛大学干细胞和再生生物学教授Kevin Eggan说道。和哈佛大学干细胞研究所(HSCI)的主要教员。
罪魁祸首研究人员观察到，如果没有TDP-43，STMN2完美阅读的蛋白质制作说明会变成无意义的。“我们发现，当TDP-43水平在细胞核中减少时，一个神秘的外显子被剪接到STMN2信使RNA中。这基本上删除了制作功能性蛋白质的说明，“Klim解释道。“STMN2不可能为修复或生长运动神经元轴突创造一个重要组件。”
双重和三重检查
下一步是看他们的发现是否反映了患者生物学的现实。由于不可能接触活体患者的受影响细胞，他们从少数使用ALS患者死后样本的RNA测序研究中获得数据。
与对照组相比，那些罕见的数据集反映了该团队在人类干细胞模型中的最初发现。来自ALS患者脊髓的数据映射到隐蔽外显子，但来自对照的数据没有。
它为什么有效
在神经系统疾病中，小鼠的发现很少转化为人类。Eggan实验室使用人类诱导的多能干细胞(iPS细胞)来创建神经疾病模型。在这项研究中，人体模型至关重要：在小鼠中未观察到所涉及的神秘外显子。
“这在小鼠研究中从未被发现，因为这种机制很可能是人类生物学的一个怪癖，”Eggan教授说。“我们可以预测TDP-43仅针对STMN2 RNA，因为我们拥有这些精确的人类细胞疾病模型。能够通过患者的RNA测序数据进行验证是非常令人兴奋的。它显示了这些模型的相关性和潜在的变革性。“
路易斯威廉姆斯，博士。HSCRB中的论文是本研究的第一个主要步骤，补充说：“因为我们有人类多能干细胞，我们可以在与ALS相关的培养皿中培养细胞，并在正确的背景下研究这个非常具体的问题：人类基因组和调节运动神经元的所有遗传因素。“威廉姆斯现在是生物技术创业公司Q-State Biosciences的细胞生物学主任。
为什么重要
“这些实验指出了一条明确的路径，可以测试患者中修复Stathmin2是否可以减缓或阻止他们的疾病，”Eggan解释说。“我们所做的这一发现表明了一种明确的方法，可用于开发ALS的潜在疗法 - 除了极少数个体之外，其他所有人都会进行干预，无论其疾病的遗传原因如何。”
患者的慷慨
这项研究中的突变非常罕见，因此，由于向马萨诸塞州综合医院(MGH)，哥伦比亚大学和ALS项目捐赠自己的生物样本的患者的慷慨，这一发现是可能的。这些样本用于创建iPS模型。
“我们非常感谢那些通过捐赠组织支持科学的患者，因为没有它们我们根本无法取得进展，”Eggan补充道。
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