墨尔本的科学家们已经发现肿瘤的发展是由最重要的预防癌症p53基因突变所驱动的。
该研究显示，在癌症的早期阶段，突变体p53'处理'正常的p53蛋白并阻止其发挥其保护作用。因此，p53不再能够激活对抗癌症的自然防御 - 例如身体的DNA修复过程 - 增加癌症发展的风险。
该研究由Brandon Aubrey博士，Andreas Strasser教授和Gemma Kelly博士以及生物信息学家Gordon Smyth教授和Yunshun Chen博士领导。研究结果发表在本月的“基因与发育”杂志上。
乍看上去- 研究人员已经发现p53的突变 - 在所有人类癌症的一半中发现 - 如何推动癌症的发展。- 突变型p53蛋白“攻击”正常蛋白质并阻止其发挥其保护作用，同时允许其激活驱动肿瘤生长的基因。- 研究小组正在研究突变型p53蛋白是否在已建立的肿瘤中以相同的方式起作用，对癌症治疗具有重要意义。
解决DNA的监护人
p53因其在保护细胞免受癌症侵害方面的作用而被称为“基因组的守护者”。
“在许多预防癌症的途径中，p53起着至关重要的作用，例如修复DNA或杀死细胞，如果它们具有不可挽回的DNA损伤，”凯利博士说。
“在所有人类癌症的一半中都发现了p53的遗传缺陷，但这些变化究竟如何破坏p53功能一直是个谜。”
凯利博士说，细胞通常在每个细胞中都有两个p53基因拷贝。
“在癌症发展的早期，该基因的一个拷贝可能会通过突变发生突然和永久的变化，而该基因的另一个拷贝仍然是正常的。这导致细胞产生p53蛋白的正常和突变形式的混合物。
”我们发现突变型p53蛋白可以结合并“处理”正常的p53蛋白，阻止其进行DNA修复等保护作用。这使得细胞更容易发生进一步的基因改变，从而加速肿瘤的发展。“
研究小组预计突变蛋白会阻断所有正常的p53活性，因此惊讶地发现只有某些p53依赖性途径受到影响。
“突变蛋白是狡猾的：虽然它们阻止p53激活可以预防癌症的途径，但它们仍然允许p53激活促进肿瘤生长的途径.P53在癌症中的作用显然比我们预期的更复杂，”凯利博士说。一个神秘的问题解决了斯特拉瑟教授说这一发现为长期以来关于突变型p53的争论提供了信息
“几十年来，科学家们一直在争论突变体p53如何为癌症的发展做出贡献。“一个阵营认为，突变体p53的作用是”解决“正常蛋白质并阻断其天然保护作用。另一个阵营认为突变体p53变成”流氓“并发挥促进肿瘤发展的新作用。
“我们的工作清楚地表明，在癌症发展过程中，正常p53的'攻击'是最重要的。这选择性地禁用了p53的某些但不是所有正常功能，”Strasser教授说。
临床意义
该团队现在正在调查已建立的肿瘤是否也是如此，这对药物治疗具有重要意义。“已建立的肿瘤经常失去其p53基因的正常拷贝，只产生突变型p53蛋白，”凯利博士说。“如果突变型p53通过解决正常的p53起作用，那么它可能不再在已经产生正常p53的既定肿瘤中发挥作用。这将意味着阻断突变型p53的药物将没有临床益处，”她说。
“相反，如果突变型p53在既定肿瘤中具有新的癌症促进活性，那么特异性阻断突变型p53的药物可能有益于治疗数千名患者。”
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