人类胚胎始于一小块细胞，它们完全相同。从均质的细胞球生长成具有不同器官和组织的复杂个体的第一步是将细胞分成不同的群体。格拉德斯通研究所的科学家已经在实验室模拟人类发展的第一步，目的是更好地了解器官的形成方式。有了这些知识，他们希望创造更多真正的类器官，可用于药物测试，疾病建模，甚至移植。
这项新研究发表在eLife上，是Gladstone高级研究员Todd McDevitt博士和医学博士Bruce Conklin合作的结果。研究人员编辑了人类多能干细胞群 - 它们能够转变为体内的任何细胞类型 - 沉默对细胞力学很重要的基因。这些改变促使细胞移动并自我组织，直到它们被分成两组：那些被操纵的细胞和那些没有被操纵的细胞。这种物理分裂最终影响了它们将成为什么类型的细胞。
“当你只更换一部分细胞时，它们以非常特殊的方式组织，让人联想到细胞在早期胚胎中组织的不同方式，以创造复杂的组织，”研究的第一作者，研究生Ashley Libby说。 Gladstone的学生由McDevitt和Conklin监督。“在这项研究中，我们专注于机械变化 - 影响细胞如何相互作用的因素。”
研究人员使用CRISPR基因组编辑的变体暂时沉默或关闭细胞中两种不同基因中的一种。第一个叫做CDH1的基因就像维可牢尼龙搭扣一样，可以帮助细胞粘在一起，就像结合一样。具有沉默的CDH1基因的细胞在小岛中聚集在一起，被未改变的细胞簇包围。这种类型的分离在发育过程中多次发生，包括在细胞开始组织成最终成为器官系统的不同层的最早阶段。
在另一组细胞中，研究人员对基因ROCK1进行了沉默，这改变了细胞的灵活性。改变细胞的柔韧性会影响其物理拉动其邻居的程度，较硬的细胞会施加更大的力。相邻细胞在组织发育期间通常具有不同的柔韧性和相互影响。当在实验室中重建这种效应时，具有完整ROCK1基因的细胞更硬并且彼此拉到中心，而缺乏基因的较软细胞被推到外面，形成环。在整个发育过程中出现了几种环形图案，包括在肢体形成期间。
有趣的是，沉默基因不仅改变了编辑细胞的直接行为，而且改变了它们开始成熟时的未来身份。更重要的是，这些变化也影响了未经编辑的邻近细胞，使它们成为不同的细胞类型。
“如果细胞保持同质，就不能让组织形成，”McDevitt说，他也是加州大学旧金山分校(UCSF)生物工程和治疗科学系的教授。“需要发生打破对称性的事件，以创建形成功能组织和器官所需的各种细胞类型。我们之前已经观察到这一点，但直到现在我们还不知道如何在实验研究中控制它。“
关于细胞的物理组织如何影响其身份的新知识为研究人员提供了一种更强大的方法来创建从干细胞发育的类器官 - 微型，简单的器官。
“大多数科学家和工程师使用自上而下的方法对系统施加约束，然后看看细胞如何反应，”McDevitt说。“相反，我们正在扰乱一个细胞内部的东西，这对器官的发育方式更为真实。”
研究小组没有使用模具或脚手架将细胞推向一个方向或另一个方向，而是通过影响细胞信号传导和组织的基因表达变化，找到了模仿正常发育的方法。这可以使它们最终产生更好的类器官，以研究胚胎形成和先天性缺陷的发展，以及更复杂的人体组织的形成。
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