近一个世纪以来，科学家们一直在癌细胞中观察到一种奇怪的行为：他们更喜欢效率较低的通路来产生能量。虽然正常细胞利用有氧糖酵解来利用葡萄糖产生36种能量储存三磷酸腺苷(ATP)分子，但大多数癌细胞尽管存在氧气，却转向无氧糖酵解，只产生两种ATP。
被称为Warburg效应的这个过程依赖于一类被称为乳酸脱氢酶的酶，其中乳酸脱氢酶A(LDHA)是最突出的参与者。抑制LDHA可以阻止癌细胞产生它们生长和存活所需的能量，但对LDHA抑制的有效性知之甚少，主要是由于缺乏在体内起作用的药理学抑制剂。
Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的科学家们使用遗传和药理手段，惊讶地发现阻断LDHA对黑素瘤细胞的影响有限，因为他们能够重新定向能量产生。他们的研究结果确定了一种由ATF4分子驱动的替代生长途径，揭示了药物开发的新潜在目标。该研究于今天在EMBO期刊上发表。
“当LDHA被抑制时，我们开始研究黑素瘤细胞究竟发生了什么，”该论文的第一作者，Ze'ev Ronai博士实验室的高级博士后研究员Gaurav Pathria博士说。在其NCI指定的癌症中心担任教授。“我们的研究发现，ATF4信号通路可以促使黑素瘤细胞聚集维持肿瘤生长和生存所需的必需氨基酸，以应对LDHA的抑制。我们认为，将该途径与LDHA靶向药物联合使用可能会提供有希望治疗黑色素瘤。“
每年有超过9,000名美国人死于黑色素瘤，这是一种皮肤癌。在过去的十年中，针对改变的BRAF和MEK蛋白的个性化治疗 - 超过一半的黑色素瘤患者的变化 - 使患者的存活期延长了数月甚至数年。但癌症细胞可以适应治疗并且超过这些药物，使患者在明显恢复后恢复到疾病状态。
“在我的职业生涯中，黑色素瘤已经从一种治疗效果不佳的疾病变成了可能被打败的癌症，尽管在很多情况下，只是在有限的时间内。因此，我们的工作没有完成，”Ronai说，他的资深作者纸。“
从ATP到氨基酸
当LDHA被阻断时，在黑素瘤细胞中观察到几种变化。这些细胞从产生ATP的有氧糖酵解转变为“吃”谷氨酰胺 - 一种氨基酸。作者发现ATF4推动了这一过程，需要更多的氨基酸被细胞吸收。氨基酸的增加激活了主生长调节因子mTORC1，使癌细胞继续生长。阻断LDHA和mTORC1阻止细胞生长，表明靶向该途径的治疗潜力。在绘制LDHA抑制时鉴定的替代途径时，研究者指出可以利用的其他靶标，包括谷氨酰胺代谢和MAPK信号传导，其中确实存在药理学抑制剂。
“当我们观察耐药黑色素瘤患者的肿瘤样本时，我们发现了惊人相似的结果，”Ronai说。“ATF4相关的代谢信号在患者样本中增加，表明癌细胞使用相同的ATF4驱动的生存途径继续生长。”
Pathria补充说：“这项研究还揭示了Warburg的影响 - 近百年前的一个谜团，为什么癌细胞更喜欢低效的途径来促进它们的生长。我们的结果表明癌细胞渴望氨基酸，而不是ATP。快速生长的细胞发现看似浪费的Warburg效应更有效地收集蛋白质构建块 - 氨基酸。
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