在最近发表在Nature Communications杂志上的一篇文章中，隶属于巴西圣保罗大学(USP)的研究人员描述了一种名为磷脂酰肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)的酶在调节针对克氏锥虫的免疫反应中发挥的核心作用，引起恰加斯病的原生动物寄生虫。
该研究由FAPESP支持的研究，创新和传播中心(RIDC)之一的炎症性疾病研究中心(CRID)进行。它是Maria Claudia da Silva的硕士和博士研究的一部分，由JoãoSantanada Silva和Thiago Mattar Cunha监督，他们是圣保罗大学RibeirãoPreto医学院(FMRP-USP)的教授。
“我们的研究结果表明，在小鼠和人类中，克氏锥虫感染时PI3Kγ的表达增加。这似乎是避免可能伤害生物体和控制心脏寄生虫血症的过度炎症所必需的，“Maria Claudia da Silva告诉AgênciaFAPESP。
这组作者说，能够调节这种酶介导的细胞信号通路的分子可能在未来作为一种治疗南美锥虫病的方法进行测试，这种疾病影响了拉丁美洲约700万人 - 仅巴西就有200万-300万人。
由被称为triatomine或接吻虫(主要是南美洲的Triatoma infestans)的昆虫传播，以及通过输入具有恰加斯病的供体的血液和摄入受污染的食物，T。cruzi一直留在患者身上。感染的初始急性期可能是无症状的，也可能引起发烧，恶心，头痛，发炎和疼痛的淋巴腺，皮疹，眼睑肿胀，肝脏和脾脏肿大。
如果不进行治疗，可能会在多年后的慢性期出现并发症。最常见的是心室扩大，其影响约30%的患者并且通常导致心力衰竭，以及食道或结肠肿大，其影响多达10%的患者并且可导致蠕动运动和括约肌功能障碍的丧失。即使大量寄生虫在生物体内循环，大多数感染者仍然无症状。
“在我们的实验模型中，我们使用了一种更喜欢心脏组织的寄生虫菌株，”JoãoSantanada Silva说。“最初的测试显示PI3Kγ缺陷小鼠在急性期出现严重的心肌病并在短时间内死亡，但我们不知道为什么会这样。”
在进一步的测试中，CRID研究人员发现，遗传修饰而不表达PI3Kγ的小鼠血液中的寄生虫水平与野生小鼠相同，后者可以表达酶并在感染后存活。
根据Santana da Silva的说法，预计死于T. cruzi感染的小鼠血液中的寄生虫比存活的寄生虫更多。
“然而，当我们观察他们的心脏时，我们发现缺乏PI3Kγ的小鼠的寄生虫血症水平要高得多，而且更严重的炎症[心肌炎]，”他说。“免疫系统以不受控制的方式产生促炎分子，伤害心脏组织，即便如此，也无法有效杀死寄生虫。”
巨噬细胞有缺陷
在Maria Claudia da Silva的博士研究期间，该小组研究了如何通过缺乏PI3Kγ来改变对寄生虫的免疫反应。根据Cunha的研究，文献中的研究表明，该酶参与了一种信号通路，该通路在防御细胞迁移到生物体内的炎症部位中起着关键作用。
在被克氏锥虫感染的情况下，在正常条件下，当寄生虫感染宿主细胞时，寄生虫产生称为趋化因子的信号蛋白。趋化因子激活巨噬细胞和树突状细胞，即免疫系统的前线，它们迁移到该位点并杀死入侵者。
虽然防御机制不是100%有效，但研究人员解释说，它设法使寄生虫血症水平保持在低水平，大多数感染者在急性期没有症状。
“我们的研究结果表明，当PI3Kγ介导的信号通路在巨噬细胞中不活跃时，这些防御细胞会失去杀死寄生虫并控制炎症的能力，”Cunha说。“为了证明问题特别存在于巨噬细胞中，我们使用了一种称为条件性敲除的动物模型，其中PI3Kγ仅在巨噬细胞中缺失。”
CRID组没有完全阐明该机制，但发现没有这种酶，巨噬细胞产生较少的一氧化氮，这是杀死寄生虫所必需的，并与称为干扰素γ(IFNγ)的促炎细胞因子一起起作用。
“如果巨噬细胞不表达PI3Kγ，即使存在IFNγ，它们也不能杀死寄生虫，”Santana da Silva说。
人类的证据
CRID团队与圣保罗USP医学院(FM-USP)的研究员Edecio Cunha Neto合作，研究了在南美锥虫病慢性期发生心脏病并接受活组织检查或心脏移植的患者组织。他们还分析了一个数据库，其中包含心脏组织中表达的所有分子的信息。
该研究表明，PI3Kγ水平较高的个体心脏寄生虫血症水平低于表达较少PI3Kγ的个体，尽管两组均出现心肌炎。此外，与慢性充血性心力衰竭的非Chagas患者相比，所有PI3Kγ和由该酶介导的途径中的所有分子都具有更高水平。
“这些研究结果表明，这种酶也参与了人类寄生虫的控制，”Santana da Silva说。“在我们的体外实验中，我们观察到在用PI3Kγ抑制剂处理后感染克氏锥虫时，人巨噬细胞未能杀死细胞内病原体。如何发生这种情况是我们尚未理解的。“
初步结果还表明，在克氏锥虫感染的慢性期发生心脏病的患者中，多态性(编码酶的基因的变异)的发生率较高，这可能与PI3Kγ的活性较低有关。在其他器官如脾或肠中发展慢性疾病的患者。
“我们目前正在撰写另一篇论文，其中我们提出了这样的假设：在编码PI3Kγ的基因中具有某种多态性的人在慢性期发生心脏病的风险更高，”Cunha说。
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