一个快乐的细胞是一个平衡的细胞，但对于它产生的每一个巨大扭曲的蛋白质，它必须撕裂旧的细胞。这意味着解开一个复杂的椒盐卷饼状物质进行回收利用。Cdc48在解开用过的蛋白质中起着关键作用。
“Cdc48是细胞的瑞士军刀，可以与许多不同的基质相互作用，”Peter Shen博士说。，犹他大学生物化学助理教授，该论文的资深作者。“到目前为止，我们还没有完全了解它是如何运作的。”
Shen领导了一个多机构研究团队，以确定Cdc48的关键结构，以便在其展开蛋白质时可视化其起伏。结果可在6月27日的“科学”杂志网络版上获得。
“我们开始这样做是因为我们关心分子机器是如何工作的，”沉说。“由于临床意义，我们决定磨合Cdc48。”
多年来，研究人员已经知道Cdc48中的单点突变可以级联成严重的疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)和2Y型Charcot-Marie-Tooth病。
“人类Cdc48与多种疾病有关，并且是开发治疗癌症的治疗方法的目标，”U of U的生物化学杰出教授，该研究的共同作者克里斯托弗希尔说。“我们已经确定的结构可用于推动开发更有效的抑制剂和治疗剂的努力。”
在该研究中，研究小组直接从酵母细胞(酿酒酵母)中纯化Cdc48，并在使用低温电子显微镜(cryo-EM)快速冷冻后拍摄不同构型的纯化颗粒的快照。
“细胞已经通过制造这些复合物为我们做了艰苦的工作，”沉说。“因为这种方法非常快，我们在展开蛋白质底物的过程中捕获了Cdc48。”
使用这种方法，研究团队展示了Cdc48如何通过使用手动传送带式运动将蛋白质穿过复合物的中心孔来展开蛋白质。他们正在成像的回收缠结是一个谜，直到杨百翰大学的合作者将质谱蛋白质组学应用于同一收获的复合物，以揭露匿名的蛋白质无活性蛋白磷酸酶1复合物。
Shen认为这些结果适用于人体细胞，因为Cdc48是高度保守的。“我们相信，我们在这里解决的结构看起来与我们的身体现在所表达的结构非常相似，”他说。
研究小组无法将整个复合体可视化，因为Cdc48几乎同时与多个结合伴侣相互作用。这种有效的多任务处理模糊了重建;然而，沉希望继续探索Cdc48如何在大致相同的时间与众多合作伙伴建立联系。
“最酷的部分是这项[工作]证明我们可以直接从宿主细胞中取出蛋白质并将它们成像为原生状态，”沉说。“我认为这是低温电磁场领域的未来。”
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