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研究发现蛋白质在基因表达中的作用

西北医学科学家发现一种称为BRWD2 / PHIP的蛋白质与组蛋白赖氨酸4(H3K4)甲基化结合(这是影响基因表达的关键分子事件),并证明它是通过以前未表征的蛋白质结构域来实现的。

除了为基因表达的调控提供新见解之外,这一发现还对几种疾病具有重要意义,因为BRWD2 / PHIP在转移性黑色素瘤中过表达,而相关基因的突变与神经发育综合征相关。

这项研究发表在《基因与发展》杂志上,由阿里·希拉蒂法德(Ali Shilatifard)博士,罗伯特·弗朗西斯·富希格特(Robert Francis Furchgott)教授兼生物化学和分子遗传学教授领导。博士后研究员Marc Morgan博士是第一作者。

人类的DNA包裹着称为组蛋白的蛋白质。当这些蛋白质通过称为组蛋白甲基化的分子过程进行修饰时,它们在确定打开或关闭哪些基因方面也发挥着作用。

大约在二十年前,Shilatifard发现在称为H3K4的特定组蛋白位置处的甲基化是由他称为COMPASS的酶家族催化的。自那时以来,Shilatifard的实验室一直在关于组蛋白H3K4甲基化的过程,如何控制基因表达以及其调控不当可能导致癌症和其他疾病的大量发现。

在当前的研究中,科学家首次证明了蛋白质BRWD2 / PHIP直接与COMPASS实现的H3K4甲基化在人类癌细胞,小鼠胚胎干细胞和果蝇(果蝇)中结合。

他们进一步发现,BRWD2 / PHIP通过以前未知的蛋白质结构域(他们称为CryptoTudor结构域)识别修饰。

摩根说:“由于它在人类疾病中的作用,它赋予了人们所关注的基因分子功能。”“我们证明它实际上是我们所熟知的途径的一部分,并且我们提供了一种将其与特定底物结合的机制。”

科学家们通过多学科方法证明了这一发现,该方法利用了许多最新的实验技术,包括CRISPR-Cas9基因编辑,下一代测序,质谱和生物物理实验。

摩根指出,这一发现特别具有启发性,因为在影响COMPASS和BRWD蛋白质编码基因突变的个体(例如智障)的病情之间存在惊人的重叠。

摩根说:“我们的想法是,如果COMPASS活性引发H3K4甲基化,而那正是BRWD2在染色质中的结合,那么它们必定是同一途径的一部分。”“现在,下一步就是准确地了解这种蛋白质的实际作用-这就是我们现在在实验室中所做的。”

除了确定BRWD2的功能外,未来的研究还将旨在了解其结合如何帮助调节转录控制过程。

“我们已经发现了这个家族的H3K4结合因子,我们将以此为基础并确定它们的作用,”也是儿科学教授,西北大学罗伯特·H·卢里·鲁里综合癌症中心成员的希拉蒂法德说。大学。“这就像一个谜题。以前,这个谜题没有什么合适的,现在我们有了一个有意义的片断。现在我们必须发现剩下的难题。”

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