合成生物学家设计了一种用于工程化细胞的系统，该系统以数字方式响应模拟信号对细胞进行预编程以产生与输入信号强度成比例的转录蛋白组分(左上)。在达到临界浓度时，组分自组装(右上)成蛋白质复合物，其启动预编程的靶基因的转录。自组装转录复合物包含的模块越多(从下到左)，它对临界阈值的响应越明显。图片来源：莱斯大学
合成生物学家已经为活细胞的遗传电路添加了高精度的模拟到数字信号处理。今天在线发表在“科学”杂志上的这项研究大大扩展了工程师可用于提示工程生物的程序化响应的化学，物理和环境线索。
使用称为合作组装的生化过程，莱斯大学的Caleb Bashor，波士顿大学的Ahmad“Mo”Khalil(BU)以及来自麻省理工学院，哈佛大学，Broad研究所和布兰迪斯大学的同事设计的遗传电路能够解码频率信号并进行动态信号滤波。
“您可以将协同性视为同一类型的信号处理功能，它可以为您提供模数转换器，这种设备可以采用基本线性的设备并将其转换为类似开关的设备，”Bashor说，他是联合主编该研究和赖斯布朗工程学院的生物工程助理教授。
综合工程合作装配使研究人员能够进行组合信号处理，细胞自然而优雅地完成复杂的任务，如胚胎发育和分化中的任务。
伦敦帝国理工学院生物工程系的合成基因组工程读者Tom Ellis表示：“这项工作是合成生物学的一项重要工作，解决了细胞如何在DNA水平处理信息的一个主要问题。”在研究中。“众所周知，大自然已经完善了非常强大的信息处理，只有少量部件，但由于它们的复杂性，在人体细胞中几乎不可能完全解除它的工作原理。通过重建人类细胞处理DNA水平信息的方式，但是在一个简单的含有合成部分的酵母细胞模型中，它们能够从第一原理重建复杂的信号传递。这是一个很好的例子，说明像工程师这样的思维如何能够解开一种新的方式来回答主要的生物学问题。“
在本质上，细胞通常必须根据灰色信息做出黑白决定。例如，假设一个细胞具有允许其在高度酸性环境中存活的基因，但它需要大量的能量来激活该基因并获得保护。通过数十亿年的自然选择，过早或过晚激活基因的细胞会在最佳时间做出决定，以确保生存和消耗最少的能量。
“这种精确度在合成电路中也是理想的特性，”Bashor说，他于2018年加入赖斯，几年前在BU的博士后工作期间开始了这个项目。“大自然经常通过一种称为协同自组装的过程来实现这一过程，其中几种称为转录因子的蛋白质自组装成一个更大的复合体。只有当它们聚集在一起时才会被抛出。”
Bashor，Khalil及其同事通过发明一种可以组装成不同大小的复合物的合成蛋白质组分的模块化系统来设计协同自组装。在该系统中，工程单元被编程以产生组装部件，以响应工程师希望用于激活电路的任何输入。例如，在他们的实验中，Bashor，Khalil及其同事编程酵母以响应通过微流体装置以不同浓度施用的两种不同药物。
以这种方式，酵母内部产生的组分分子的浓度响应于模拟输入 - 测试室中药物的浓度而上升和下降。
“基本上，这些成分相互之间具有极弱的相互作用，”Bashor说。“但是，所有这些微弱的相互作用在一个更大的复合体中加起来的东西非常紧张。所以，当它们中只有很少的东西漂浮时，它们就不会形成复杂的东西。当它们达到临界浓度时，它们就会看到彼此之间，他们基本上可以走到一起，形成复杂的。“
响应的清晰度 - 恰好在预期时间内快速发生 - 是数字精度的关键。Bashor和Khalil设计的活化复合物含有少至两个转录因子成分和多达六个，他们的实验表明复合物越大，临界反应越尖锐。
“将这种类型的响应设计到转录因子中是允许我们对细胞进行编程以执行各种复杂功能的核心，例如布尔逻辑，时间依赖滤波甚至频率解码，”该研究的相应作者Khalil说。 。
Bashor表示，这个为期四年的项目大部分用于改进预测模型，该模型可以指导其他工程师使用该系统设计模数转换器，这些转换器可以按预期响应多个输入信号。
为了展示这方面的工作，该团队设计并演示了令人联想到微电子的信号处理电路，包括仅响应低频药物输入的低通滤波器和仅在高频下激活的带阻滤波器。
“我们的工作展示了转录因子复合物的非线性如何用于设计合成基因回路中的信号处理，扩展其功能和实际效用，”合成生物学家和研究合着者詹姆斯柯林斯说，他在麻省理工学院联合任命，哈佛和布罗德研究所。
展望未来，Bashor的Rice实验室计划使用模拟 - 数字转换器和其他合成基因电路来探索和操纵指导免疫和干细胞功能的调控程序，着眼于开发基于工程人体细胞的转化细胞疗法。
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