费城，2019年5月16日 - 费城儿童医院(CHOP)的一个研究小组与CHOP癫痫神经遗传学倡议(ENGIN)有关，他们利用一种新颖的计算方法发现了一种与严重儿童癫痫有关的新基因。该团队通过新的分析策略系统地比较严重儿童癫痫患者的表型或临床数据，并寻找具有相似临床表现的患者的常见遗传原因。
这是第一次使用这种临床数据分析来识别神经疾病的新遗传原因，这种新的计算方法有可能帮助患有各种复杂和难以诊断的病症的患者。该研究结果发表于今天的“美国人类遗传学杂志”。
“遗传数据非常有价值，但是当我们进行全外体测序时，这实际上只是故事的一半，”CHOP神经病学科的儿科神经学家Ingo Helbig说道，他指导了基因组学和数据科学的核心。 CHOP癫痫神经遗传学倡议。“遗传性癫痫症可能出现多种症状，而我们真正想要了解的是哪种药物起作用以及我们如何改善结果。单独基因检测并不能提供这些信息。但是，当我们将遗传信息与大型信息合并时规模临床数据，组合可以非常强大。“
发育性和癫痫性脑病是严重的异质性脑病，通常具有遗传原因。然而，这些疾病的遗传基础在大部分受影响的患者中仍然未知。这些疾病可导致攻击性癫痫发作，认知和神经功能缺陷，并且在某些情况下可导致早期死亡。许多患者对目前的治疗方案没有反应，确定致病基因通常是改善治疗的第一步。
在过去的十年中，技术的进步使得基因检测能够大规模地进行，产生了大量的基因组数据，使研究人员能够确定儿童癫痫中的一些重要的基因突变。然而，患者的表型 - 一组可观察到的特征，如癫痫发作类型或发育障碍 - 在历史上并未以与遗传数据相同的标准化方式收集。虽然新的基因测序技术可以更彻底，更快速地生成基因组数据，但必须手工输入临床数据，这会导致“表型瓶颈”，临床数据无法在与遗传数据相同的水平上进行处理。
为了解决这种差异，其他研究人员之前开发了人类表型本体论(HPO)，该目录提供了一种标准化格式，用于表征患者的表型特征，包括神经学发现，并允许临床数据用于与遗传数据相似的水平。 。
由于许多严重的儿童期癫痫患者的临床表现非常复杂，研究小组认为，通过计算方法分析HPO数据中的临床数据将是识别具有相似症状且可能不明显的患者的有效方法。通过将这种表型信息与患者的整个外显子组测序数据相结合，研究人员希望了解临床特征中的相似性是否可能揭示该疾病的遗传基础的信息，否则这些信息可能未被发现。
“过去的主要局限是缺乏大量的临床信息，这种格式可以通过我们的信息学方法系统地进行分析，”Helbig说。“在我们的研究中，我们构建了计算算法以利用临床数据。然后我们使用这些工具找出患者癫痫的遗传原因。”
Helbig及其同事，包括来自EuroEPINOMICS-RES Consortium和美国基因组学研究与创新网络的合作者，分析了全部外显子组测序数据和转化为HPO格式的临床数据，用于314名严重癫痫患者的计算分析。研究小组在他们的研究中发现两个具有相似表型的个体的AP2M1基因变异。利用这些信息，他们在2,310个人的第二个队列中寻找AP2M1中的变体，并发现另外两个具有相似临床特征的患者，包括神经发育障碍和全身性癫痫。
经过进一步检查，研究小组确定这种特殊疾病引起AP-2复合物的功能性改变，这涉及内吞作用，脑细胞将细胞膜的一小部分再循环以形成所谓的突触囊泡。在脑细胞之间的交流中很重要。作者认为，AP2M1蛋白的关键功能是调节兴奋性和抑制之间的平衡，这是癫痫中一种成熟的机制。
“这是第一次使用数字格式的临床患者信息来发现疾病基因，”Ethan Goldberg博士，神经学和神经科学助理教授，CHOP ENGIN主任，最近推出的综合项目对难以治疗或原因不明的癫痫患儿的诊断和治疗进行基因检测。“这项研究强调了我们的患者收集的大量临床信息如何促进基因发现并增强我们对基因功能的理解。越来越多地了解基因缺陷如何导致癫痫发作使我们能够更好地确定哪些药物可能起作用，制定治疗癫痫儿童的新策略。“
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