刺激细胞回收过程的新方法

研究衰老生物学的布朗大学研究人员已经展示了一种刺激自噬的新策略，自噬是通过回收自己破旧的部分来重建细胞的过程。

在“细胞报告”杂志发表的一项研究中，研究人员表明，这种方法增加了蠕虫和苍蝇的寿命，人体细胞的实验暗示该策略可能有助于今后治疗阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症和其他与年龄相关的神经退行性疾病。条件。

“自噬功能障碍存在于一系列与年龄相关的疾病中，包括神经退行性疾病，”负责这项工作的布朗分子生物学，细胞生物学和生物化学助理教授Louis Lapierre说。“我们和其他人认为，通过学习如何在药理学上影响这个过程，我们可能会影响这些疾病的进展。我们在这里展示的是刺激自噬的一个新的和保守的切入点。“

自噬已成为近年来的一个热门话题，其发现者在2016年获得了诺贝尔生理学和医学奖。该过程涉及将错误折叠的蛋白质和细胞内的过时细胞器聚集成称为自噬体的囊泡。然后自噬体与溶酶体融合，溶酶体是一种含酶的细胞器，可分解这些细胞大分子并将其转化为细胞可重复使用的成分。

Lapierre和他的同事想要看看他们是否可以通过控制调节自噬活性的转录因子(一种开启和关闭基因表达的蛋白质)来增加自噬。为了使转录因子转换为自噬活性，需要将其定位于细胞核中。因此，Lapierre和他的团队筛选了能够提高核内自噬转录因子(称为TFEB)水平的基因。

使用线虫秀丽隐杆线虫，筛选发现减少一种叫做XPO1的蛋白质的表达，这种蛋白质将蛋白质转运出细胞核，导致线虫形式的TFEB的核积累。这种积累与自噬标志物的增加有关，包括增加的自噬体，自噬溶酶体以及增加的溶酶体生物发生。处理过的线虫的寿命也显着增加，约为15%至45%。

“我们所展示的是，通过阻止这种转录因子从细胞核逃逸，我们不仅可以影响自噬，而且我们也可以延长寿命，”Lapierre说。

下一步是看是否有药物可以模拟筛选实验中使用的基因抑制的效果。研究人员发现，最初用于抑制XPO1治疗癌症的选择性核输出抑制剂(SINE)具有类似的作用 - 增加自噬标记并显着延长线虫的寿命。

研究人员随后在转基因果蝇上测试了SINE，该果蝇是神经退行性疾病ALS的模式生物。这些实验显示处理过的果蝇的寿命小但显着增加。“我们的数据表明，这些化合物可以减轻这些苍蝇的一些神经，”Lapierre说。

作为最后一步，研究人员开始研究XPO1抑制是否对人类细胞中的自噬具有与线虫相似的作用。在用SINE处理人HeLa细胞培养物后，研究人员发现，实际上，TFEB在细胞核中的浓度增加，自噬活性和溶酶体生物发生的标志也是如此。

“我们的研究告诉我们，TFEB细胞内分配的调节从线虫到人类是保守的，并且SINE可以刺激人类的自噬，”Lapierre说。“SINE最近已在临床试验中证明可以耐受癌症，因此有可能使用SINE治疗其他与年龄相关的疾病。”

Lapierre说，未来的研究将集中在更临床相关的神经退行性疾病模型中测试这些药物。但是，这项初步研究证明了这一策略的概念，可以作为增加自噬和潜在治疗与年龄有关的疾病的手段。

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