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研究人员确定了稳定相变蛋白质的原子相互作用

导读我们体内大多数研究得很好的蛋白质都像金属;有些可以很容易地改变形状,如铝箔,而其他的则是刚性的,如钢梁,但它们通常具有坚固,明确的

我们体内大多数研究得很好的蛋白质都像金属;有些可以很容易地改变形状,如铝箔,而其他的则是刚性的,如钢梁,但它们通常具有坚固,明确的结构。许多其他必需蛋白质更像水 - 能够将相从液态变为固态冰。

这些重要的相变蛋白之一被称为FUS。在健康的细胞中,FUS在漫射漂浮和与其他蛋白质凝聚成液滴之间切换,以制作,编辑和传递蛋白质生产的蓝图。然而,FUS还具有“固体”或聚集阶段,其在一些患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)和一种称为额颞叶痴呆的痴呆症的人中发现。

由布朗大学分子药理学,生理学和生物技术系副教授Nicolas Fawzi领导的一个研究小组使用了一系列技术来确定稳定液体的原子相互作用,但FUS的“浓缩”阶段。

我们想要了解的是这些相互作用的原子细节,以便我们知道什么样的治疗对ALS和其他疾病很重要。首先,我们需要知道正常形式和疾病形式之间的结构差异,因此我们知道在哪里放置扳手来阻止它。当我们不知道它看起来像什么时,我们不能设计一种药物来绑定某种东西。“

研究结果于7月1日星期一发表在“自然结构与分子生物学”杂志上。

Fawzi说你可以想到FUS可以在细胞内形成凝结的液滴,就像在潮湿的一天在冷玻璃上形成的凝结一样。水滴和潮湿空气都含有水分子,但它们处于不同的相位。

Fawzi说,除了它对ALS的影响 - 通常被称为Lou Gehrig病 - 已知FUS的无序区域与某些类型的癌症相关,包括尤因氏肉瘤。事实上,首字母缩略词FUS代表肉瘤中的FUsed。

结合核磁共振(NMR)光谱,拉曼光谱和计算模型,该研究的第一作者,包括布朗博士生Anastasia Murthy在内的Fawzi团队发现,凝聚液滴中FUS的无序区域之间的相互作用是他说,情绪多变,充满活力。FUS不构成任何传统的结构元素。然而,多种原子相互作用 - 包括由蛋白质中的特定氨基酸形成的那些,即谷氨酰胺和酪氨酸 - 维持FUS的浓缩但无序的性质。

此外,Fawzi的团队用于揭示FUS原子相互作用的技术组合可以被其他科学家用于研究本身无序的蛋白质,这些蛋白质也形成液体或固体浓缩形式,例如除了ALS之外的亨廷顿氏症,帕金森病,朊病毒病和II型糖尿病。这些分子相互作用的知识 - 不同于神经相关聚集相中的相互作用 - 可能有一天会用于指导阻碍疾病相关聚集或支持正常凝聚相相互作用的治疗方法的发展。

“我们以一种新的方式进行了这些核磁共振实验,这使我们能够明确地看到一种蛋白质中的哪些原子与另一种FUS蛋白质中的原子相互作用,”Fawzi说。“我希望人们会开始做这样的实验,因为它为本质上无序的蛋白质之间的接触提供了更多的保证和细节。无序的蛋白质做各种重要的事情,我们真的不知道它们通常是如何工作的。当它们去的时候错了,我们真的不知道发生了什么。“

Fawzi计划继续研究FUS。具体而言,他希望研究整个蛋白质,而不仅仅是本文主要关注的固有无序区域,在试管和活细胞中。他还计划应用这种技术组合继续研究其他神经相关的无序蛋白质如hnRNPA2和TDP-43的分子相互作用。

除了Fawzi和Murthy之外,论文的其他作者还包括Lehigh大学的Gregory Dignon,GülZerze和Jeetain Mittal,他们负责计算机建模;来自德克萨斯大学奥斯汀分校的Yelena Kan和Sapun Parekh领导了拉曼光谱研究。

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